Het plafond is het beroemdste deel van de Sixtijnse Kapel, en vele duizenden bezoekers gaan erheen om het te bekijken. In 1505 vroeg paus Julius II aan Michelangelo om het plafond te schilderen. Michelangelo was een beroemd beeldhouwer. Hij wilde geen schilder worden. Drie jaar later stemde hij toe om het plafond te schilderen. Hij werkte van 1508 tot 1511, staande op een hoog platform met zijn armen gestrekt boven zijn hoofd. (Hoewel sommige mensen denken dat hij ging liggen om te schilderen, is dit niet waar.) Omdat hij op nat pleisterwerk schilderde, was de stank en de hitte verschrikkelijk. Hij schreef een gedicht over hoe ziek hij was.
Langs het midden van het plafond zijn negen afbeeldingen geschilderd die verhalen vertellen uit het Boek Genesis in het Oude Testament van de Bijbel. De verhalen beginnen met drie afbeeldingen van God die licht maakt, de Aarde, de Zon en de Maan maakt, en de Zee en de Hemel maakt.
De volgende drie afbeeldingen vertellen het verhaal van de eerste man en vrouw, Adam en Eva. In de eerste scène heeft God Adam net gemaakt. Hij steekt zijn hand uit en raakt zijn vinger aan om hem Leven te geven.
In de volgende afbeelding slaapt Adam en God maakt Eva uit een van Adams ribben.
In de derde afbeelding zijn er twee scènes. Adam en Eva worden door de duivel misleid en eten van de vruchten van de boom die zij niet mochten aanraken. In de andere scène jaagt een engel hen uit Gods hof van Eden. Dit verhaal vertelt hoe de zonde in de wereld kwam.
De laatste drie plaatjes gaan over de Ark van Noach. Ze vertellen over een droevige en zondige wereld. Vanwege de menselijke zonde en onvriendelijkheid stuurt God een zondvloed. Alleen Noach en zijn gezin ontsnappen in de grote boot die ze bouwen. Als de zondvloed voorbij is, maken ze een altaar en doden ze een schaap als offer voor God. Maar dan kweekt Noach druivenranken, maakt wijn en wordt dronken. Een van zijn zonen ziet Noach naakt liggen en lacht zijn vader uit. Noach schaamt zich en vervloekt zijn zoon. Deze verhalen laten zien hoe mensen verkeerd blijven handelen, zelfs als ze een tweede kans krijgen.
Rondom de muur schilderde Michelangelo twaalf grote figuren van wijze mannen en vrouwen. Dit waren de profeten en sibillen die de mensen vertelden dat God Jezus Christus zou zenden om hen te redden van de zonde.
Op het plafond zijn ook 20 mooie jonge mannen geschilderd, de ignudi. Niemand weet zeker wat het zijn, maar misschien zijn het engelen.
Toen het plafond eindelijk blootgelegd werd, was iedereen verbaasd. Giorgio Vasari, die Michelangelo's levensverhaal schreef, zegt dat honderden mensen elke dag kwamen staren en staren.
