De bron van de Yaque del Norte ligt op een hoogte van 2.580 m, op de berg Pico del Yaque, in het centrale deel van de Cordillera Central bergketen.
Maar in deze plaats wordt de rivier Los Guanos of Río de la Derecha ("Rivier naar rechts") genoemd. De naam Yaque del Norte wordt alleen gebruikt wanneer deze kleine rivier samenvloeit met een andere kleine rivier, Los Tablones of Río de la Izquierda ("rivier naar links") in Manabao, ten westen van Jarabacoa, op een hoogte van 900 m.
Vanaf Manabao stroomt de rivier naar het oosten, door het noordwestelijke deel van de provincie La Vega. Aangekomen bij Jarabacoa draait zij naar het noorden, naar de Santiago. De rivier Jimenoa, de enige belangrijke rechter zijrivier van de Yaque del Norte, voegt zich bij Jarabacoa bij de rivier.
In Santiago de los Caballeros draait de rivier naar het noordwesten en stroomt door de Yaque del Norte-vallei, het westelijke deel van de Cibao vallei.
De rivier mondt uit in de baai van Montecristi, even ten zuiden van de stad San Fernando de Monte Cristi, aan de Atlantische Oceaan.
De belangrijkste linker zijrivieren zijn de rivieren Bao, Ámina, Mao en Guayubín.