Op 13 augustus 1923, midden in de Ruhrcrisis, werd hij benoemd tot kanselier en minister van Buitenlandse Zaken van een grote coalitieregering. Als bondskanselier heeft Stresemann veel gedaan om de crisis op te lossen. In het zogenaamde crisisjaar (1923) toonde hij kracht door het vreedzame volksverzet in het Ruhrgebied af te blazen. Omdat Duitsland niet langer in staat was de stakende arbeiders te betalen, werd er steeds meer geld gedrukt, wat uiteindelijk tot hyperinflatie leidde. Hans Luther, die toen minister van Financiën was, maakte een einde aan dit rampzalige proces door een nieuwe munteenheid in te voeren, de Rentenmark, die het volk geruststelde dat het democratische systeem bereid en in staat was om dringende problemen op te lossen.
Het besluit van Stresemann om een einde te maken aan het passieve verzet was ingegeven door zijn opvatting dat een inspanning te goeder trouw om aan de voorwaarden van Versailles te voldoen de enige manier was om verlichting te krijgen van de strengere bepalingen van het verdrag. Net als vrijwel iedere Duitser vond hij Versailles een zwaar dictaat dat de eer van de natie aantastte. Hij was echter van mening dat Duitsland alleen door te proberen aan de voorwaarden van het verdrag te voldoen kon aantonen dat de herstelbetalingen de draagkracht van het land werkelijk te boven gingen. Hij wilde ook het Rijnland terugwinnen - hij schreef op 23 juli 1923 aan de kroonprins: "Het belangrijkste doel van de Duitse politiek is de bevrijding van Duits grondgebied van buitenlandse bezetting. Eerst moeten we de wurger van onze keel verwijderen".
Sommige van zijn maatregelen - zoals zijn weigering om de schuldigen van de Bier Hall Putsch streng aan te pakken - vervreemdden echter de sociaal-democraten. Zij verlieten de coalitie en veroorzaakten de ineenstorting ervan op 23 november 1923. Stresemann bleef als minister van Buitenlandse Zaken aan in de regering van zijn opvolger, de centrist Wilhelm Marx. Hij bleef de rest van zijn leven minister van Buitenlandse Zaken in acht opeenvolgende regeringen, variërend van centrum-rechts tot centrum-links.
Als minister van Buitenlandse Zaken had Stresemann talrijke successen geboekt. Zijn eerste opmerkelijke wapenfeit was het Dawesplan van 1924, dat de totale herstelbetalingsverplichting van Duitsland verminderde en de Reichsbank reorganiseerde.
Nadat Sir Austen Chamberlain Brits minister van Buitenlandse Zaken was geworden, wilde hij een Britse garantie voor Frankrijk en België, aangezien de Anglo-Amerikaanse garantie was komen te vervallen door de weigering van de Verenigde Staten om het Verdrag van Versailles te ratificeren. Stresemann schreef later: "Chamberlain was nooit onze vriend geweest. Zijn eerste daad was een poging om de oude Entente te herstellen door een alliantie van drie machten, Engeland, Frankrijk en België, tegen Duitsland. De Duitse diplomatie stond voor een catastrofale situatie". Stresemann vatte het idee op dat Duitsland zijn westelijke grenzen zou waarborgen en beloofde België en Frankrijk nooit meer binnen te vallen, samen met een garantie van Groot-Brittannië dat zij Duitsland te hulp zouden komen als het door Frankrijk zou worden aangevallen. Duitsland was op dat moment niet in staat om aan te vallen, zoals Stresemann aan de kroonprins schreef: "Het afzien van een militair conflict met Frankrijk heeft slechts een theoretische betekenis, voor zover er geen mogelijkheid is van een oorlog met Frankrijk". Stresemann onderhandelde over de Verdragen van Locarno met Groot-Brittannië, Frankrijk, Italië en België. Op de derde dag van de onderhandelingen legde Stresemann de eisen van Duitsland uit aan de Franse minister van Buitenlandse Zaken, Aristide Briand. Volgens Stresemann viel Briand "bijna van zijn sofa toen hij mijn uitleg hoorde". Stresemann zei dat Duitsland alleen geen offers voor de vrede mocht brengen; de Europese landen moesten koloniën aan Duitsland afstaan; de commissie voor ontwapeningscontrole moest Duitsland verlaten; de Engels-Franse bezetting van het Rijnland moest worden beëindigd; en Groot-Brittannië en Frankrijk moesten ontwapenen zoals Duitsland had gedaan. De verdragen werden in oktober 1925 te Locarno ondertekend. Duitsland erkende voor het eerst officieel de westgrens van na de Eerste Wereldoorlog en kreeg de garantie dat er vrede zou komen met Frankrijk, en beloofde toelating tot de Volkenbond en evacuatie van de laatste geallieerde bezettingstroepen uit het Rijnland. De oostgrenzen van Duitsland werden alleen door Frankrijk aan Polen gegarandeerd, niet door een algemene overeenkomst.
Stresemann was niet bereid een soortgelijk verdrag met Polen te sluiten: "Er komt geen Locarno van het oosten", zei hij. Bovendien heeft hij nooit het gebruik van geweld uitgesloten om de oostelijke gebieden van Duitsland, die als gevolg van het Verdrag van Versailles onder Poolse controle waren gekomen, te heroveren. De reden waren de wreedheden tegen de Duitse minderheid in de voormalige Duitse gebieden, begaan door of getolereerd door de Poolse regering, zie: en Hermann Rauschning. In de zitting van de Volkenbond op 15 december 1928 in Lugano formuleerde Stresemann een woedende aanklacht tegen Polen vanwege deze misdaden die bij de Volkenbond welbekend waren. De voorzitter Aristide Briand, de Franse minister van Buitenlandse Zaken, sloot de zitting na deze toespraak met de woorden: "De Volkenbond mag nooit de heilige steun aan de minderheidsrechten verbreken."
Na deze verzoening met de mogendheden van Versailles probeerde Stresemann de groeiende achterdocht jegens de Sovjet-Unie weg te nemen. Hij zei tegen Nikolaj Krestinski in juni 1925, zoals opgetekend in zijn dagboek: "Ik had gezegd dat ik niet zou komen om een verdrag met Rusland te sluiten zolang onze politieke situatie in de andere richting niet was opgehelderd, omdat ik de vraag of we een verdrag met Rusland hadden, ontkennend wilde beantwoorden". Het in april 1926 ondertekende Verdrag van Berlijn herbevestigde en versterkte het Verdrag van Rapallo van 1922. In september 1926 werd Duitsland toegelaten tot de Volkenbond als permanent lid van de Veiligheidsraad. Dit was een teken dat Duitsland snel een "normale" staat aan het worden was en verzekerde de Sovjet-Unie van de oprechtheid van Duitsland in het Verdrag van Berlijn. Stresemann schreef aan de kroonprins: "Alle vraagstukken die het Duitse volk thans bezighouden, kunnen door een bekwaam redenaar voor de Volkenbond worden omgezet in evenzoveel ergernissen voor de Entente". Aangezien Duitsland nu een vetorecht had op de resoluties van de Liga, kon het van andere landen concessies verkrijgen inzake wijzigingen aan de Poolse grens of Anschluss met Oostenrijk, aangezien andere landen haar stem nodig hadden. Duitsland kon nu optreden als "de woordvoerder van de hele Duitse cultuurgemeenschap" en zo de Duitse minderheden in Tsjecho-Slowakije en Polen provoceren.
Stresemann was mede-winnaar van de Nobelprijs voor de Vrede in 1926 voor deze prestaties.
Duitsland ondertekende het Kellogg-Briand Pact in augustus 1928. Het pact zag af van het gebruik van geweld om internationale conflicten op te lossen. Hoewel Stresemann het pact niet had voorgesteld, overtuigde de toetreding van Duitsland velen ervan dat Weimar-Duitsland een Duitsland was waarmee kon worden onderhandeld. Dit nieuwe inzicht speelde een rol bij het Young Plan van februari 1929, dat leidde tot een verdere verlaging van de Duitse herstelbetalingen.
Het succes van Gustav Stresemann was voor een groot deel te danken aan zijn vriendelijke persoonlijkheid en zijn bereidheid tot verandering. Hij was goed bevriend met vele invloedrijke buitenlanders. De meest bekende was Briand, met wie hij de Vredesprijs deelde.
Stresemann was echter in geen enkel opzicht pro-Frans. Zijn voornaamste zorg was hoe Duitsland te bevrijden van de last van herstelbetalingen aan Groot-Brittannië en Frankrijk, opgelegd door het Verdrag van Versailles. Zijn strategie hiervoor was het smeden van een economische alliantie met de Verenigde Staten. De VS waren Duitslands belangrijkste bron van voedsel en grondstoffen, en een van Duitslands grootste exportmarkten voor industrieproducten. Het economisch herstel van Duitsland was dus in het belang van de VS en gaf de VS een stimulans om Duitsland te helpen de last van de herstelbetalingen te verlichten. De Dawes en Young plannen waren het resultaat van deze strategie. Stresemann had een nauwe band met Herbert Hoover, die Minister van Handel was in 1921-28 en President vanaf 1929. Deze strategie werkte opmerkelijk goed tot zij ontspoorde door de Grote Depressie na Stresemanns dood.
Tijdens zijn periode in het ministerie van Buitenlandse Zaken aanvaardde Stresemann steeds meer de republiek, die hij aanvankelijk had afgewezen. Tegen het midden van de jaren 1920, na veel te hebben bijgedragen tot een (tijdelijke) consolidatie van de zwakke democratische orde, werd Stresemann beschouwd als een Vernunftrepublikaner (republikein door verstand) - iemand die de republiek aanvaardde als het minste van alle kwaden, maar in zijn hart nog steeds trouw was aan de monarchie. De conservatieve oppositie bekritiseerde hem omdat hij de republiek steunde en te gewillig inging op de eisen van de westerse mogendheden. Samen met Matthias Erzberger en anderen werd hij aangevallen als een Erfüllungspolitiker ("vervullingspoliticus").
In 1925, toen hij voor het eerst een overeenkomst met Frankrijk voorstelde, maakte hij duidelijk dat hij daarmee "de vrije hand wilde krijgen om een vreedzame verandering van de grenzen in het Oosten te bewerkstelligen en [...] zich te concentreren op een latere inlijving van Duitse gebieden in het Oosten". In datzelfde jaar, terwijl Polen in een politieke en economische crisis verkeerde, begon Stresemann een handelsoorlog tegen het land. Stresemann hoopte op een escalatie van de Poolse crisis, waardoor Duitsland de na de Eerste Wereldoorlog aan Polen afgestaane gebieden zou kunnen heroveren, en hij wilde dat Duitsland daar een grotere afzetmarkt voor zijn producten zou krijgen. Daarom weigerde Stresemann zich in te laten met internationale samenwerking die de Poolse economie "voortijdig" zou hebben gestabiliseerd. In antwoord op een Brits voorstel schreef Stresemann aan de Duitse ambassadeur in Londen: "[Een] definitieve en duurzame herkapitalisatie van Polen moet worden uitgesteld totdat het land rijp is voor een grensregeling volgens onze wensen en totdat onze eigen positie voldoende sterk is". Volgens de brief van Stresemann mag er geen regeling komen "totdat de economische en financiële nood [van Polen] een extreem stadium heeft bereikt en het gehele Poolse politieke lichaam tot een staat van machteloosheid heeft teruggebracht".
Gustav Stresemann stierf aan een beroerte in oktober 1929 op de leeftijd van 51. Zijn massieve graf bevindt zich op de Berlijnse Luisenstadt begraafplaats op Südstern in Kreuzberg, en bevat werk van de Duitse beeldhouwer Hugo Lederer. Stresemanns plotselinge en voortijdige dood, evenals de dood van zijn "pragmatisch gematigde" Franse tegenhanger Aristide Briand in 1932, en de moord op Briand's opvolger Louis Barthou in 1934, lieten een vacuüm achter in het Europese staatsmanschap dat de helling naar de Tweede Wereldoorlog nog verder deed kantelen.
Gustav en Käthe hadden twee zonen, Wolfgang en Joachim Stresemann.
