Moskou, 1924. Na een verschrikkelijke dag denkt een zwerfhond na over zijn pech om in de straten van Moskou te leven. Dan komt tot zijn verbazing de succesvolle chirurg Filip Filippovitsj Preobrazjenski aan en biedt de hond een stuk worst aan. Overgelukkig volgt de hond Filip terug naar zijn flat, waar hij een naam krijgt, Sharik.
In het huis leert Sharik de huishouding van Dr. Preobrazhensky kennen, die bestaat uit dokter Bormenthal, leerling en beschermeling van de professor, en twee vrouwelijke bedienden. Ondanks het uitgesproken anti-communisme van de Professor, maakt zijn veelvuldige medische behandeling van de Partijleiders hem onaantastbaar. Hij weigert de grootte van zijn zeven-kamer flat te verminderen, en behandelt de Bolsjewieken in de huisvestingscommissie met minachting. Onder de indruk van zijn nieuwe meester, glijdt Sharik gemakkelijk in de rol van "hond van een heer".
Nadat Sharik's gezondheid verbetert, bereidt de Professor zich voor om hem te opereren. Sharik wordt bij de nekvel het lab in gesleept. Daar, wordt hij verdoofd en een operatie begint. Terwijl Bormenthal assisteert, geeft de Professor hem een menselijke hypofyse en menselijke testikels.
Tijdens de weken na de operatie, is het huishouden verbijsterd als Sharik begint te veranderen in een ongelooflijk onverzorgd mens. In de nasleep, proberen de Professor en Bormenthal geduldig om Sharikov basis etiquette te leren. In plaats daarvan, spot Sharikov met het idee van manieren als overblijfselen van het Tsarisme. Hij dringt erop aan dat het beter is zich, zoals hij het zegt, "natuurlijk" te gedragen. Als gevolg daarvan vloekt Sjarikov in het bijzijn van vrouwen, weigert zich te scheren, en kleedt zich als een sloddervos.
Ondertussen maakt Sharikov het leven van de professor tot een hel. Hij wordt betrapt bij een poging tot verkrachting van een van de vrouwelijke bedienden. Woedend, slaat Bormenthal Sharikov in elkaar en dwingt hem zich te verontschuldigen. Woedend verlaat Sharikov het appartement en blijft enkele dagen weg.
Later smeekt Bormenthal de Professor om toestemming om Sharikov met arsenicum te doseren, en noemt hem een man met "het hart van een hond". De Professor is ontzet en beveelt Bormenthal niet "de hond te belasteren". Hij legt uit dat de menselijke lichaamsdelen, die afkomstig zijn van een dronkaard, verantwoordelijk zijn voor alle gebreken van Sharikov. Bormenthal stelt dan voor de operatie over te doen, met het lichaam van een genie. De Professor weigert opnieuw en legt uit dat de operatie bedoeld was om het menselijk ras te verbeteren. Brekend met zijn vroegere overtuigingen, geeft de Professor toe dat elke boerin een genie ter wereld kan brengen en dat eugenetica tijdverspilling is. Tenslotte weigert de Professor de moord op Sharikov toe te staan of de operatie ongedaan te maken, die hem gemakkelijk ook zou kunnen doden.
Spoedig daarna keert Sharikov terug en legt uit dat hij een baan heeft gekregen van de Sovjet Staat. Hij brengt nu zijn werkdag door met het wurgen van zwerfkatten, waarvan de vacht wordt gebruikt om die van eekhoorns te imiteren. Kort daarna brengt Sharikov een vrouwelijke collega mee naar huis, die hij aan de professor voorstelt als zijn nieuwe wettelijke echtgenote.
In plaats van hen hun eigen kamer te geven, zoals Sharikov eist, neemt de professor de vrouw apart en legt uit dat Sharikov het product is van een labo experiment dat vreselijk verkeerd afliep. De vrouw, die had geloofd dat Sharikov een Rode Leger veteraan was, gewond tijdens de Russische Burgeroorlog, verlaat het appartement in tranen. Ziedend van haat, dreigt Sharikov haar te ontslaan. Opnieuw slaat Bormenthal Sharikov in elkaar en laat hem beloven niets dergelijks te doen.
De volgende dag arriveert een hooggeplaatste partijfunctionaris en vertelt de professor dat Sharikov hem heeft aangegeven bij de geheime politie, de Tsjeka. Uitleggend dat hem niets zal overkomen wegens het wantrouwen van de Staat tegenover Sharikov, vertrekt de Partij ambtenaar. Wanneer Sjarikov terugkeert, bevelen de Professor en Bormenthal hem de flat voorgoed te verlaten. In plaats daarvan weigert Sjarikov en trekt een revolver. Woedend, vallen de Professor en Bormenthal hem aan.
Die nacht heerst er een onheilspellende stilte in de flat en de lichten blijven nog vele uren aan na bedtijd. Gedurende de dagen die volgen, lijken de Professor en Bormenthal veel meer ontspannen dan op enig moment voor Sharikov's aankomst. Uiteindelijk, arriveert de politie met een huiszoekingsbevel. Ze eisen Sharikov te zien. Niet afgeschrikt, beveelt de Professor Bormenthal om Sharikov op te roepen, die langzaam terug in een hond verandert. De Professor verklaart de verandering als een natuurlijk fenomeen, hoewel het duidelijk is voor de lezer dat hij en Bormenthal in feite gewoon de omgekeerde operatie hebben uitgevoerd. De politie vertrekt.
In de nasleep, hervat de volledig hondachtige Sharik gelukzalig zijn status als hond van een heer. Hij is echter al snel doodsbang als hij ziet dat de Professor een menselijk brein naar huis brengt en de hypofyse verwijdert...
