In 1508 werd Rafaël door paus Julius II naar Rome geroepen. In Rome werd hij zo populair dat hij bekend werd als de "Prins der Schilders". Hij bracht de laatste 12 jaar van zijn leven in Rome door en maakte er veel van zijn beroemdste schilderijen.
Toen hij in Rome was, kreeg hij de opdracht (een opdracht) om een fresco te schilderen van de profeet Jesaja in de kerk van Sant'Agostino. Terwijl hij aan het schilderij werkte, ging hij op bezoek bij zijn vriend, de architect Donato Bramante. Bramante was in het Vaticaan terwijl Michelangelo het plafond van de Sixtijnse Kapel schilderde. Natuurlijk wilde Rafaël zien wat de beroemde meester aan het doen was. Terwijl Michelangelo weg was, nam Bramante Rafaël mee de kapel in. Toen Rafaël zag hoe Michelangelo de profeten had geschilderd, was hij zo opgewonden dat hij terugging naar de kerk van Sant'Agostino, zijn schilderij van de muur schraapte en helemaal opnieuw begon. Het is gemakkelijk te zien dat Rafaëls schilderij in de stijl van Michelangelo is. Rafaël schaamde zich hier niet voor. Hij deed het om de grote meester te eren.
De Stanze
Tot de beroemdste schilderijen van Rafaël behoren de fresco's op de muren van Julius II's eigen vertrekken in het Vaticaanse paleis, de zogenaamde Stanze. De schilderijen in de Stanza della Segnatura en de Stanza d'Eliodoro zijn door Rafaël zelf gemaakt, terwijl de Stanza dell'Incendio door Rafaël is ontworpen en door zijn assistenten is geschilderd.
Een van de fresco's in de Stanza della Segnatura is van het grootste belang. Dit schilderij heet De School van Athene. Het toont een groep geleerden uit het oude Griekenland, filosofen, dichters, dramaturgen, wiskundigen en anderen. Ze luisteren naar de centrale figuur, de filosoof Plato. Het schilderij is bedoeld om te laten zien dat er in die tijd, begin 1500, een nieuwe geboorte van ideeën en kennis was onder de mensen in Rome, die gelijk was aan de kennis van het oude Athene.
Om deze boodschap duidelijk te maken, gebruikte Rafaël de gezichten van de mensen die hij kende. Michelangelo, met zijn gebroken neus, zit met zijn kin op zijn hand. De lange figuur van Plato met lang haar en wapperende baard is een portret van Leonardo da Vinci.
Een van de uitstekende dingen aan dit schilderij is de manier waarop Rafaël het gebouw waarin de figuren staan heeft geschilderd. Het lijkt alsof de architectuur zich vanuit de echte ruimte opent.
Architectuur
In de jaren 1500 werden schilders vaak gevraagd om architectuur te ontwerpen. Rafaëls eerste werk als architect was de grafkapel in de kerk Santa Maria del Popolo. Paus Leo X koos Rafaël ook om samen met Donato Bramante de Sint-Pietersbasiliek te ontwerpen. Na de dood van Bramante nam Rafaël het ontwerp van de basiliek over en veranderde het grondplan van een Grieks kruis in een Latijns kruis. Michelangelo keerde terug naar Bramante's plan, maar maakte het eenvoudiger. Vervolgens maakte een andere architect, Maderna, het gebouw langer, zoals Rafaël had gepland.
De Gedaanteverandering
Rafaëls laatste kunstwerk was een schilderij van de Transfiguratie. Dit was een altaarstuk, maar Rafaël stierf voordat hij het kon voltooien. Het werd afgemaakt door Giulio Romano, een van Rafaëls assistenten.
Dood
Rafaël stierf op zijn 37e verjaardag. Hij werd begraven in het Pantheon in Rome. Zijn begrafenis was een massale verwoesting in het Vaticaan. Zijn Transfiguratie-altaarstuk werd aan het hoofd van Rafaëls begrafeniskoets geplaatst.