Kerouac publiceerde een paar korte verhalen en recensies in New Yorkse tijdschriften en kranten in de jaren '40. Hij werkte kort voor de krant van zijn geboortestad, The Lowell Sun. Zijn eerste roman, The Town and the City, werd gepubliceerd in 1950. Voor zijn tweede roman wilde Kerouac een boek schrijven over road trips door het hele land en over liften. Liften was veiliger in de jaren 1940 in Amerika dan tegenwoordig. Kerouac stopte en herstartte het schrijven van dit boek verschillende keren. Kerouac wilde niet zomaar een gewoon verhaal vertellen. Hij wilde een beeld geven van hoe de mensen die hij ontmoette over dingen nadachten, en dit naar elkaar uitten, naast het vertellen wat ze deden en zeiden. Hij wist ook dat hij meer ervaringen nodig had, om een beter verhaal te vertellen.
Veel ervaringen kwamen door Kerouac's vriendschap met Neal Cassady. Cassady was een knappe, pientere jonge zwerver met een tiener vrouw, genaamd Luanne Henderson. Cassady en Luanne hadden een moeilijke relatie, en gingen vaak uit elkaar en weer bij elkaar. Later trouwde hij met een andere vrouw, Carolyn Robinson, die ouder was dan Luanne en hem beter begreep, maar Carolyn en Cassady hadden ook problemen. Kerouac was kort getrouwd, met zijn vriendin Edie Parker. Ze bleven niet lang samen en scheidden al snel. Cassady leerde Kerouac, die nooit een rijbewijs had, hoe hij moest rijden, terwijl Kerouac Cassady leerde schrijven.
Neal Cassady reisde heen en weer door het land, meestal met auto's als Hudsons op hoge snelheid. hij zocht naar banen, nieuwe ervaringen en nieuwe vrienden. Kerouac begon met hem mee te reizen. Ze woonden in en bezochten steden als Denver, San Francisco, Monterey, en zelfs Mexico City. Ze zochten soms ook naar Cassady's vader, die jaren eerder was verdwenen. Kerouac werd ziek in Mexico City, en Cassady liet hem achter in het ziekenhuis. Kerouac moest zelf zijn weg naar huis vinden. Hij nam dit erg zwaar op, en was boos op Cassady. Hij vergaf hem later, toen ze elkaar weer ontmoetten, en hij maakte van Cassady het centrale personage in zijn nieuwe boek. Kerouac kon dankzij Cassady terugvallen op een baan als remmer bij de spoorwegen.
Veel mensen in de jaren 1940 en 1950 gebruikten stimulerende drugs, zoals benzedrine, om hen te helpen alert te blijven. Jazzmuziek was ook populair, en sommige jazzmuzikanten en -luisteraars rookten marihuana. Kerouac werd beïnvloed door beide drugs, en ze veranderden de manier waarop hij schreef. Hij begon te schrijven wat hij "spontaan proza" noemde, waarbij hij woorden noteerde op dezelfde manier als een muzikant een solo improviseert in een liedje. (Kerouac bespeelde geen muziekinstrumenten, maar kon goed scat zingen, en had veel van dezelfde instincten als een muzikant). Zijn nieuwe schrijfstijl was voor veel mensen vreemd, en werd door sommige oudere schrijvers en critici zelfs als slecht ervaren. Het duurde zes jaar voordat Kerouac zijn tweede roman publiceerde.
De versie van On the Road die Kerouac uiteindelijk tevreden stelde, werd geschreven in drie weken tijd in 1951. Het was getypt op een enkele rol teletype papier. Kerouac typte graag op rollen papier, omdat hij dan niet hoefde te stoppen om van pagina te wisselen. Hij was net voor de tweede keer getrouwd, met Joan Haverty. Het manuscript was Kerouac's manier om zijn vriendschap met Neal Cassady uit te leggen aan zijn nieuwe vrouw. De uitleg was een mooie ruwe schets voor een roman, maar het hielp zijn huwelijk niet. Joan vond dat Kerouac's non-stop werken aan het manuscript een obsessie was, en ze wilde niet met hem getrouwd blijven nadat het klaar was. Ze scheidden al snel, net als hij met zijn eerste vrouw.
De redacteur die aan The Town and the City werkte vond het lange, scroll-achtige manuscript moeilijk te begrijpen, en nog moeilijker om mee te werken. Kerouac's uitgever wees de roman af, net als elke andere uitgever waar hij naar toe ging. Evenmin was iemand geïnteresseerd in The Subterraneans, een kortere roman die hij in drie nachten schreef, over zijn romance met een Afro-Amerikaanse vrouw. Zo'n relatie was taboe in Amerika tijdens de jaren 50. Kerouac bleef schrijven, van korte verhalen en essays tot lange romans, en zelfs poëzie. Hij probeerde veel verschillende onderwerpen uit, maar er werd bijna niets gepubliceerd. Hij had ook verschillende banen, waaronder remmer en nachtwaker.
Het bleek dat Joan Haverty zwanger was van Kerouac, en ze beviel van een dochter, Jan-Michelle. Kerouac ontkende eerst dat hij de vader was, maar een bloedtest bewees later dat het waarschijnlijk was. Ze ging ook op hem lijken, en hij accepteerde haar als zijn kind. Joan klaagde Kerouac aan voor kinderalimentatie, maar hij was ziek en kon op dat moment niet werken, en ze incasseerde bijna geen geld. Kerouac zag Jan maar een paar keer, maar sprak vaker met haar via de telefoon. Joan hield hen meestal uit elkaar.