Grignardreactie (Grignard-reagentia): definitie, mechanisme en toepassingen

De toevoeging van het Grignard-reagens aan een carbonyl verloopt doorgaans via een zeshoekige ringovergangstoestand.

Met sterisch belemmerde Grignard-reagentia kan de reactie echter verlopen via enkelvoudige elektronenoverdracht.

Grignardreacties werken niet als er water aanwezig is; water zorgt ervoor dat het reagens snel ontleedt. Daarom vinden de meeste Grignard-reacties plaats in oplosmiddelen zoals watervrije diethylether of tetrahydrofuraan (THF), omdat de zuurstof in deze oplosmiddelen het magnesiumreagens stabiliseert. Het reagens kan ook reageren met zuurstof in de atmosfeer. Hierdoor komt er een zuurstofatoom tussen de koolstofbasis en de magnesiumhalogenidegroep. Gewoonlijk wordt deze nevenreactie beperkt doordat de dampen van de vluchtige oplosmiddelen de lucht boven het reactiemengsel verdringen. Chemici kunnen de reacties echter uitvoeren in een stikstof- of argonatmosfeer. Bij reacties op kleine schaal hebben de oplosmiddeldampen niet genoeg ruimte om het magnesium te beschermen tegen zuurstof.

Grignard-reagentia worden gevormd door de werking van een alkyl- of arylhalogenide op magnesiummetaal. De reactie wordt uitgevoerd door het organische halogenide toe te voegen aan een suspensie van magnesium in een ether, die de liganden levert die nodig zijn om de organomagnesiumverbinding te stabiliseren. Typische oplosmiddelen zijn diethylether en tetrahydrofuraan. Zuurstof en protische oplosmiddelen zoals water of alcoholen zijn niet compatibel met Grignard-reagentia. De reactie verloopt via enkelvoudige elektronenoverdracht.

R-X + Mg → R-X^•− + Mg^•+

R-X^•− → R^• + X⁻

X⁻ + Mg^•+ → XMg^•

R^• + XMg^• → RMgX

Grignardreacties komen vaak langzaam op gang. Eerst is er een inductieperiode waarin het reactieve magnesium wordt blootgesteld aan de organische reagentia. Na deze inductieperiode kunnen de reacties zeer exotherm zijn. Alkyl- en arylbromiden en jodiden zijn gangbare substraten. Chloriden worden ook gebruikt, maar fluoriden zijn over het algemeen niet reactief, behalve met speciaal geactiveerd magnesium, zoals Rieke magnesium.

Veel Grignard-reagentia, zoals methylmagnesiumchloride, fenylmagnesiumbromide en allylmagnesiumbromide zijn in de handel verkrijgbaar in tetrahydrofuraan- of diethyletheroplossingen.

Met behulp van het Schlenk-evenwicht vormen Grignard-reagentia verschillende hoeveelheden diorganomagnesiumverbindingen (R = organische groep, X = halogenide):

2 RMgX R₂ Mg + MgX₂

Initiatie

Er zijn veel methoden ontwikkeld om Grignard-reacties op gang te brengen die langzaam op gang komen. Deze methoden verzwakken de laag MgO die het magnesium bedekt. Zij stellen het magnesium bloot aan het organische halogenide om de reactie te starten die het Grignard-reagens maakt.

Tot de mechanische methoden behoren het ter plekke breken van de stukjes Mg, snel roeren, of het gebruik van ultrageluid (sonicatie) van de suspensie. Jodium, methyljodide en 1,2-dibroomethaan zijn algemeen gebruikte activeringsmiddelen. Chemici gebruiken 1,2-dibroomethaan omdat de werking ervan kan worden gecontroleerd door het waarnemen van ethyleenbellen. Bovendien zijn de nevenproducten onschadelijk:

Mg + BrC₂ H₄ Br → C₂ H₄ + MgBr₂

De hoeveelheid Mg die door deze activerende stoffen wordt verbruikt, is gewoonlijk onbeduidend.

De toevoeging van een kleine hoeveelheid kwikchloride amalgameert het oppervlak van het metaal, waardoor het kan reageren.

Industriële productie

Grignard-reagentia worden in de industrie geproduceerd voor gebruik ter plaatse, of voor de verkoop. Net als bij gebruik op laboratoriumschaal is het belangrijkste probleem dat van de initiatie. Vaak wordt een deel van een eerdere batch Grignard-reagens gebruikt als initiator. Grignardreacties zijn exotherm; met deze exothermiteit moet rekening worden gehouden wanneer een reactie wordt opgeschaald van het laboratorium naar de productie-installatie.

Reacties met carbonylverbindingen

Grignard-reagentia reageren met verschillende carbonylderivaten.

De meest gebruikelijke toepassing is de alkylering van aldehyden en ketonen, zoals in dit voorbeeld:

Merk op dat de acetaalfunctie (een gemaskeerde carbonyl) niet reageert.

Bij dergelijke reacties wordt meestal een waterige (waterige) zure bewerking toegepast, hoewel dit zelden in reactieschema's wordt getoond. In gevallen waarin het Grignard-reagens wordt toegevoegd aan een prochiraal aldehyde of keton, kan met het Felkin-Anh-model of de regel van Cram meestal worden voorspeld welk stereoisomeer zal worden gevormd.

Reacties met andere elektrofielen

Bovendien reageren Grignard-reagentia met elektrofielen.

Een ander voorbeeld is het maken van salicylaldehyde (hierboven niet afgebeeld). Eerst reageert broomethaan met Mg in ether. Ten tweede wordt fenol in THF omgezet in Ar-OMgBr. Ten derde wordt benzeen toegevoegd in aanwezigheid van paraformaldehydepoeder en triethylamine. Ten vierde wordt het mengsel gedestilleerd om de oplosmiddelen te verwijderen. Vervolgens wordt 10% HCl toegevoegd. Salicylaldehyde zal het belangrijkste product zijn zolang alles zeer droog en onder inerte omstandigheden is. De reactie werkt ook met iodoethaan in plaats van broomethaan.

Vorming van bindingen aan B, Si, P, Sn

Het Grignard-reagens is zeer nuttig voor de vorming van koolstof-heteroatoomverbindingen.

Koolstof-koolstofkoppelingsreacties

Een Grignard-reagens kan ook betrokken zijn bij koppelingsreacties. Zo reageert nonylmagnesiumbromide met methyl p-chloorbenzoaat tot p-nonylbenzoëzuur, in aanwezigheid van Tris(acetylacetonato)ijzer(III), vaak gesymboliseerd als Fe(acac)₃ , na bewerking met NaOH om de ester te hydrolyseren. Zonder het Fe(acac)₃ zou het Grignard-reagens de estergroep aanvallen op het arylhalogenide.

Voor de koppeling van arylhalogeniden met aryl-Grignards is nikkelchloride in tetrahydrofuraan (THF) ook een goede katalysator. Daarnaast is een effectieve katalysator voor de koppelingen van alkylhalogeniden dilithiumtetrachloorcarbonaat (Li₂ CuCl₄ ), bereid door lithiumchloride (LiCl) en koper(II)chloride (CuCl₂ ) in THF te mengen. De Kumada-Corriu koppeling geeft toegang tot [gesubstitueerde] styrenen.

Oxidatie

De oxidatie van een Grignard-reagens met zuurstof verloopt via een radicaal intermediair tot een magnesiumhydroperoxide. Hydrolyse van dit complex levert hydroperoxiden op en reductie met een extra equivalent Grignard-reagens levert een alcohol op.

R - M g X + O 2 ⟶ R ∙ + O 2 ∙ - + M g X + ⟶ R - O - M g X + H 3 O + ⟶ R - O - O - H + H O - M g X + H + ↓ R - M g X R - O - M g X + H 3 O + ⟶ R - O - H + H O - M g X + H + {{displaystyle {begin{array}{l}{mathsf {R{-MgX}}} + {\mathsf {R^{\bullet }+O_{2}}}}longrightarrow {\mathsf {Rr{\bullet }+O_{2}^{\bullet}}}}longrightarrow & {\mathsf {MgX^{+}}}longrightarrow}.{\mathsf {R{-}O{-}O{-}MgX}}&+\mathsf {H_{3}O^{+}}}&longrightarrow \mathsf {R{-}O{-}O{-}H}&+\mathsf {HO{-}MgX+H^{+}}}}.\Kwadraat \Gigg \downarrow }{{\mathsf {R{-}MgX}}}&&{mathsf {R{-}O{-}MgX}}&\quad {H_{3}O^{+}}}&\longrightarrow \quad {R{-}O{-}H}}&+quad {HO{-}MgX+H^{+}}}} end{array}}.

Een reactie van Grignards met zuurstof in aanwezigheid van een alkeen maakt een ethyleen extended alcohol. Deze zijn nuttig bij de synthese van grotere verbindingen. Voor deze modificatie zijn aryl of vinyl Grignard-reagentia nodig. Toevoeging van alleen de Grignard en het alkeen levert geen reactie op, waaruit blijkt dat de aanwezigheid van zuurstof essentieel is. Het enige nadeel is de vereiste van ten minste twee equivalenten van het Grignard-reagens in de reactie. Dit kan worden verholpen door een dubbel Grignard-systeem te gebruiken met een goedkoop reducerend Grignard-reagens zoals n-butylmagnesiumbromide.

Nucleofiele alifatische substitutie

Grignard-reagentia zijn nucleofielen bij nucleofiele alifatische substituties, bijvoorbeeld met alkylhalogeniden in een belangrijke stap bij de industriële productie van Naproxen:

Eliminatie

In de Boord-olefine-synthese resulteert de toevoeging van magnesium aan bepaalde β-haloëthers in een eliminatiereactie naar het alkeen. Deze reactie kan de bruikbaarheid van Grignard-reacties beperken.

Ooit was de Grignard-afbraak een instrument voor structuuridentificatie (opheldering) waarbij een Grignard RMgBr, gevormd uit een heteroarylbromide HetBr, met water reageert tot Het-H (broom vervangen door een waterstofatoom) en MgBrOH. Met deze hydrolysemethode kan het aantal halogeenatomen in een organische verbinding worden bepaald. Tegenwoordig wordt de Grignard-degradatie gebruikt bij de chemische analyse van bepaalde triacylglycerolen.

Een voorbeeld van de Grignard-reactie is een belangrijke stap in de industriële productie van Tamoxifen. (Tamoxifen wordt momenteel gebruikt voor de behandeling van oestrogeen receptor positieve borstkanker bij vrouwen):

• Reactie Wittig
• Reactie Barbier
• Bodroux-Chichibabin aldehyde synthese
• Reactie Fujimoto-Belleau
• Organolithium-reagentia
• Reactie Sakurai