Grignard-reactie | een organometaal chemische reactie

De Grignardreactie (spreek uit als /ɡriɲar/) is een organometaalchemische reactie waarbij alkyl- of aryl-magnesiumhalogeniden (Grignardreagentia) elektrofiele koolstofatomen aanvallen die aanwezig zijn binnen polaire bindingen (bijvoorbeeld in een carbonylgroep zoals in het onderstaande voorbeeld). Grignard-reagentia fungeren als nucleofielen. De Grignard-reactie produceert een koolstof-koolstofverbinding. Zij verandert de hybridisatie rond het reactiecentrum. De Grignardreactie is een belangrijk hulpmiddel bij de vorming van koolstof-koolstofverbindingen. Zij kan ook koolstof-fosfor-, koolstof-tin-, koolstof-silicium-, koolstof-borium- en andere koolstof-heteroatoom-bindingen vormen.

An example of a Grignard reaction

Het is een nucleofiele organometallische additiereactie. De hoge pK_a waarde van de alkylcomponent (pK_a = ~45) maakt de reactie onomkeerbaar. Grignardreacties zijn niet ionisch. Het Grignard-reagens bestaat als een organometaal cluster (in ether).

Het nadeel van Grignard-reagentia is dat zij gemakkelijk reageren met protische oplosmiddelen (zoals water), of met functionele groepen met zure protonen, zoals alcoholen en aminen. Luchtvochtigheid kan het rendement van het maken van een Grignard-reagens uit magnesiumdraaiers en een alkylhalogenide wijzigen. Een van de vele methoden die worden gebruikt om water uit de reactieatmosfeer te weren, is het vlamdrogen van het reactievat om alle vocht te verdampen, dat vervolgens wordt afgesloten om te voorkomen dat er vocht terugkeert. Chemici gebruiken vervolgens ultrageluid om het oppervlak van het magnesium te activeren, zodat het aanwezige water wordt verbruikt. Hierdoor kunnen Grignard-reagentia worden gevormd met minder gevoeligheid voor de aanwezigheid van water.

Een ander nadeel van Grignard-reagentia is dat zij niet gemakkelijk koolstof-koolstofverbindingen vormen door te reageren met alkylhalogeniden via een S_N 2-mechanisme.

François Auguste Victor Grignard ontdekte de Grignard-reacties en -reagentia. Ze zijn genoemd naar deze Franse chemicus (Universiteit van Nancy, Frankrijk), die voor dit werk de Nobelprijs voor scheikunde kreeg in 1912.

Een oplossing van een carbonylverbinding wordt toegevoegd aan een Grignard-reagens. (Zie galerij hieronder)

Reactiemechanisme

De toevoeging van het Grignard-reagens aan een carbonyl verloopt doorgaans via een zeshoekige ringovergangstoestand.

The mechanism of the Grignard reaction.

Met sterisch belemmerde Grignard-reagentia kan de reactie echter verlopen via enkelvoudige elektronenoverdracht.

Grignardreacties werken niet als er water aanwezig is; water zorgt ervoor dat het reagens snel ontleedt. Daarom vinden de meeste Grignard-reacties plaats in oplosmiddelen zoals watervrije diethylether of tetrahydrofuraan (THF), omdat de zuurstof in deze oplosmiddelen het magnesiumreagens stabiliseert. Het reagens kan ook reageren met zuurstof in de atmosfeer. Hierdoor komt er een zuurstofatoom tussen de koolstofbasis en de magnesiumhalogenidegroep. Gewoonlijk wordt deze nevenreactie beperkt doordat de dampen van de vluchtige oplosmiddelen de lucht boven het reactiemengsel verdringen. Chemici kunnen de reacties echter uitvoeren in een stikstof- of argonatmosfeer. Bij reacties op kleine schaal hebben de oplosmiddeldampen niet genoeg ruimte om het magnesium te beschermen tegen zuurstof.

Een Grignard-reagens maken

Grignard-reagentia worden gevormd door de werking van een alkyl- of arylhalogenide op magnesiummetaal. De reactie wordt uitgevoerd door het organische halogenide toe te voegen aan een suspensie van magnesium in een ether, die de liganden levert die nodig zijn om de organomagnesiumverbinding te stabiliseren. Typische oplosmiddelen zijn diethylether en tetrahydrofuraan. Zuurstof en protische oplosmiddelen zoals water of alcoholen zijn niet compatibel met Grignard-reagentia. De reactie verloopt via enkelvoudige elektronenoverdracht.

R-X + Mg → R-X^•− + Mg^•+

R-X^•− → R^• + X⁻

X⁻ + Mg^•+ → XMg^•

R^• + XMg^• → RMgX

Grignardreacties komen vaak langzaam op gang. Eerst is er een inductieperiode waarin het reactieve magnesium wordt blootgesteld aan de organische reagentia. Na deze inductieperiode kunnen de reacties zeer exotherm zijn. Alkyl- en arylbromiden en jodiden zijn gangbare substraten. Chloriden worden ook gebruikt, maar fluoriden zijn over het algemeen niet reactief, behalve met speciaal geactiveerd magnesium, zoals Rieke magnesium.

Veel Grignard-reagentia, zoals methylmagnesiumchloride, fenylmagnesiumbromide en allylmagnesiumbromide zijn in de handel verkrijgbaar in tetrahydrofuraan- of diethyletheroplossingen.

Met behulp van het Schlenk-evenwicht vormen Grignard-reagentia verschillende hoeveelheden diorganomagnesiumverbindingen (R = organische groep, X = halogenide):

2 RMgX R₂ Mg + MgX₂

Initiatie

Er zijn veel methoden ontwikkeld om Grignard-reacties op gang te brengen die langzaam op gang komen. Deze methoden verzwakken de laag MgO die het magnesium bedekt. Zij stellen het magnesium bloot aan het organische halogenide om de reactie te starten die het Grignard-reagens maakt.

Tot de mechanische methoden behoren het ter plekke breken van de stukjes Mg, snel roeren, of het gebruik van ultrageluid (sonicatie) van de suspensie. Jodium, methyljodide en 1,2-dibroomethaan zijn algemeen gebruikte activeringsmiddelen. Chemici gebruiken 1,2-dibroomethaan omdat de werking ervan kan worden gecontroleerd door het waarnemen van ethyleenbellen. Bovendien zijn de nevenproducten onschadelijk:

Mg + BrC₂ H₄ Br → C₂ H₄ + MgBr₂

De hoeveelheid Mg die door deze activerende stoffen wordt verbruikt, is gewoonlijk onbeduidend.

De toevoeging van een kleine hoeveelheid kwikchloride amalgameert het oppervlak van het metaal, waardoor het kan reageren.

Industriële productie

Grignard-reagentia worden in de industrie geproduceerd voor gebruik ter plaatse, of voor de verkoop. Net als bij gebruik op laboratoriumschaal is het belangrijkste probleem dat van de initiatie. Vaak wordt een deel van een eerdere batch Grignard-reagens gebruikt als initiator. Grignardreacties zijn exotherm; met deze exothermiteit moet rekening worden gehouden wanneer een reactie wordt opgeschaald van het laboratorium naar de productie-installatie.

Reacties van Grignard-reagentia

Reacties met carbonylverbindingen

Grignard-reagentia reageren met verschillende carbonylderivaten.

Reactions of Grignard reagents with carbonyls

De meest gebruikelijke toepassing is de alkylering van aldehyden en ketonen, zoals in dit voorbeeld:

Reaction of CH3C(=O)CH(OCH3)2 with H2C=CHMgBr

Merk op dat de acetaalfunctie (een gemaskeerde carbonyl) niet reageert.

Bij dergelijke reacties wordt meestal een waterige (waterige) zure bewerking toegepast, hoewel dit zelden in reactieschema's wordt getoond. In gevallen waarin het Grignard-reagens wordt toegevoegd aan een prochiraal aldehyde of keton, kan met het Felkin-Anh-model of de regel van Cram meestal worden voorspeld welk stereoisomeer zal worden gevormd.

Reacties met andere elektrofielen

Bovendien reageren Grignard-reagentia met elektrofielen.

Reactions of Grignard reagents with various electrophiles

Een ander voorbeeld is het maken van salicylaldehyde (hierboven niet afgebeeld). Eerst reageert broomethaan met Mg in ether. Ten tweede wordt fenol in THF omgezet in Ar-OMgBr. Ten derde wordt benzeen toegevoegd in aanwezigheid van paraformaldehydepoeder en triethylamine. Ten vierde wordt het mengsel gedestilleerd om de oplosmiddelen te verwijderen. Vervolgens wordt 10% HCl toegevoegd. Salicylaldehyde zal het belangrijkste product zijn zolang alles zeer droog en onder inerte omstandigheden is. De reactie werkt ook met iodoethaan in plaats van broomethaan.

Vorming van bindingen aan B, Si, P, Sn

Het Grignard-reagens is zeer nuttig voor de vorming van koolstof-heteroatoomverbindingen.

Reactions of Grignard reagents with non carbon electrophiles

Koolstof-koolstofkoppelingsreacties

Een Grignard-reagens kan ook betrokken zijn bij koppelingsreacties. Zo reageert nonylmagnesiumbromide met methyl p-chloorbenzoaat tot p-nonylbenzoëzuur, in aanwezigheid van Tris(acetylacetonato)ijzer(III), vaak gesymboliseerd als Fe(acac)₃ , na bewerking met NaOH om de ester te hydrolyseren. Zonder het Fe(acac)₃ zou het Grignard-reagens de estergroep aanvallen op het arylhalogenide.

Voor de koppeling van arylhalogeniden met aryl-Grignards is nikkelchloride in tetrahydrofuraan (THF) ook een goede katalysator. Daarnaast is een effectieve katalysator voor de koppelingen van alkylhalogeniden dilithiumtetrachloorcarbonaat (Li₂ CuCl₄ ), bereid door lithiumchloride (LiCl) en koper(II)chloride (CuCl₂ ) in THF te mengen. De Kumada-Corriu koppeling geeft toegang tot [gesubstitueerde] styrenen.

Oxidatie

De oxidatie van een Grignard-reagens met zuurstof verloopt via een radicaal intermediair tot een magnesiumhydroperoxide. Hydrolyse van dit complex levert hydroperoxiden op en reductie met een extra equivalent Grignard-reagens levert een alcohol op.

R - M g X + O 2 ⟶ R ∙ + O 2 ∙ - + M g X + ⟶ R - O - M g X + H 3 O + ⟶ ⟶ ${\begin{array}{l}{\mathsf {R{-}MgX}}\quad +\quad {\mathsf {O2}}\quad \longrightarrow \quad {\color {Red}{\mathsf {R^{\bullet }+O_{2}^{\bullet {-}}}}}\quad +\quad {\mathsf {MgX^{+}}}\longrightarrow &{\mathsf {R{-}O{-}O{-}MgX}}&+\quad {\mathsf {H_{3}O^{+}}}&\longrightarrow \quad {\mathsf {R{-}O{-}O{-}H}}&+\quad {\mathsf {HO{-}MgX+H^{+}}}\\&\quad \ \ {\Bigg \downarrow }{\mathsf {R{-}MgX}}\\&{\mathsf {R{-}O{-}MgX}}&+\quad {\mathsf {H_{3}O^{+}}}&\longrightarrow \quad {\mathsf {R{-}O{-}H}}&+\quad {\mathsf {HO{-}MgX+H^{+}}}\end{array}}$

Een reactie van Grignards met zuurstof in aanwezigheid van een alkeen maakt een ethyleen extended alcohol. Deze zijn nuttig bij de synthese van grotere verbindingen. Voor deze modificatie zijn aryl of vinyl Grignard-reagentia nodig. Toevoeging van alleen de Grignard en het alkeen levert geen reactie op, waaruit blijkt dat de aanwezigheid van zuurstof essentieel is. Het enige nadeel is de vereiste van ten minste twee equivalenten van het Grignard-reagens in de reactie. Dit kan worden verholpen door een dubbel Grignard-systeem te gebruiken met een goedkoop reducerend Grignard-reagens zoals n-butylmagnesiumbromide.

Grignard oxygen oxidation example

Nucleofiele alifatische substitutie

Grignard-reagentia zijn nucleofielen bij nucleofiele alifatische substituties, bijvoorbeeld met alkylhalogeniden in een belangrijke stap bij de industriële productie van Naproxen:

Naproxen synthesis

Eliminatie

In de Boord-olefine-synthese resulteert de toevoeging van magnesium aan bepaalde β-haloëthers in een eliminatiereactie naar het alkeen. Deze reactie kan de bruikbaarheid van Grignard-reacties beperken.

Boord olefin synthesis, X = Br, I, M = Mg, Zn

Grignard afbraak

Ooit was de Grignard-afbraak een instrument voor structuuridentificatie (opheldering) waarbij een Grignard RMgBr, gevormd uit een heteroarylbromide HetBr, met water reageert tot Het-H (broom vervangen door een waterstofatoom) en MgBrOH. Met deze hydrolysemethode kan het aantal halogeenatomen in een organische verbinding worden bepaald. Tegenwoordig wordt de Grignard-degradatie gebruikt bij de chemische analyse van bepaalde triacylglycerolen.

Industrieel gebruik

Een voorbeeld van de Grignard-reactie is een belangrijke stap in de industriële productie van Tamoxifen. (Tamoxifen wordt momenteel gebruikt voor de behandeling van oestrogeen receptor positieve borstkanker bij vrouwen):

Tamoxifen production

Galerie

· Magnesium turnings placed on a flask.

Magnesiumdraaisels geplaatst op een kolf.

· Covered with THF and a small piece of iodine added.

Bedekt met THF en een klein beetje jodium toegevoegd.

· A solution of alkyl bromide was added while heating.

Onder verwarming werd een oplossing van alkylbromide toegevoegd.

· After completion of the addition, the mixture was heated for a while.

Na voltooiing van de toevoeging werd het mengsel enige tijd verwarmd.

· Formation of the Grignard reagent had completed. A small amount of magnesium still remained in the flask.

De vorming van het Grignard-reagens was voltooid. Een kleine hoeveelheid magnesium bleef nog in de kolf.

· The Grignard reagent thus prepared was cooled to 0°C before the addition of carbonyl compound. The solution became cloudy since the Grignard reagent precipitated out.

Het aldus bereide Grignard-reagens werd afgekoeld tot 0°C voordat de carbonylverbinding werd toegevoegd. De oplossing werd troebel omdat het Grignard-reagens neersloeg.

· A solution of carbonyl compound was added to the Grignard reagent.

Aan het Grignard-reagens werd een oplossing van een carbonylverbinding toegevoegd.

· The solution was warmed to room temperature. The reaction was complete.

De oplossing werd verwarmd tot kamertemperatuur. De reactie was compleet.

Gerelateerde pagina's

Reactie Wittig
Reactie Barbier
Bodroux-Chichibabin aldehyde synthese
Reactie Fujimoto-Belleau
Organolithium-reagentia
Reactie Sakurai

Vragen en antwoorden

V: Wat is de Grignard-reactie?

A: De Grignard-reactie is een organometaalchemische reactie waarbij alkyl- of aryl-magnesiumhalogeniden (Grignard-reagentia) elektrofiele koolstofatomen aanvallen die aanwezig zijn binnen polaire bindingen.

V: Welk type binding ontstaat bij de Grignardreactie?

A: De Grignard-reactie produceert een koolstof-koolstofverbinding.

V: Welke andere soorten bindingen kunnen met de Grignardreactie worden gevormd?

A: De Grignard reactie kan ook koolstof-fosfor, koolstof-tin, koolstof-silicium, koolstof-borium en andere koolstof-heteroatoom bindingen vormen.

V: Hoe beïnvloedt de hoge pKa-waarde van de alkylcomponent de Grignard-reactie?

A: De hoge pKa-waarde van de alkylcomponent (pKa = ~45) maakt de reactie onomkeerbaar.

V: Aan welk type additiereacties nemen Grignard-reagentia deel?

A: Grignard-reagentia nemen deel aan nucleofiele organometallische additiereacties.

V: Wat zijn enkele nadelen van het gebruik van Grignard-reagentia? A: Enkele nadelen verbonden aan het gebruik van Grignard reagentia zijn hun reactiviteit met protische oplosmiddelen zoals water en functionele groepen met zure protonen, zoals alcoholen en aminen; gevoeligheid voor luchtvochtigheid; en problemen met het vormen van koolstof-koolstofverbindingen door te reageren met alkylhalogeniden via een SN2-mechanisme.

V: Wie heeft de Grigand-reactie en de reagentia ontdekt?

A: De ontdekking van de Griandreactie en de reagentia wordt toegeschreven aan de Franse scheikundige Franחois Auguste Victor Griand, die voor dit werk de Nobelprijs voor scheikunde kreeg in 1912.