Grignardreactie (Grignard-reagentia): definitie, mechanisme en toepassingen

Alles over de Grignardreactie: definitie, mechanisme, toepassingen, praktische tips en beperkingen voor het vormen van C–C-verbindingen met Grignard-reagentia.

Schrijver: Leandro Alegsa

04-02-2026 21:44

De Grignardreactie (uitgesproken als /ɡriɲar/) is een fundamentele organometaalchemische reactie waarbij alkyl- of aryl-magnesiumhalogeniden (Grignardreagentia, algemeen aangeduid als RMgX) elektrofiele koolstofatomen aanvallen die aanwezig zijn in sterk gepolariseerde bindingen, bijvoorbeeld in carbonylgroepen. Grignard-reagentia gedragen zich als sterke nucleofielen en basen en worden in de organische synthese veel gebruikt om nieuwe koolstof–koolstofverbindingen te vormen. De reactie verandert de hybridisatie van het reactiecentrum (bijvoorbeeld sp2 naar sp3 bij additie op een carbonyl) en kan ook leiden tot bindingen tussen koolstof en heteroatomen zoals P, Sn, Si en B.

An example of a Grignard reaction

Structuur en aggregatie

Een Grignard-reagens wordt niet als vrije carbanion geïsoleerd maar komt voor als een geaggregeerde organometaalkluster, meestal gecoördineerd door etheroplosmiddelen (bijv. di-ethylether of THF). In oplossing bestaat vaak een evenwicht tussen verschillende complexen (het zogenaamde Schlenk-evenwicht) waarbij RMgX, R2Mg en MgX2 in verschillende verhoudingen kunnen voorkomen. De coördinatie van het oplosmiddel aan magnesium stabiliseert het reagent en beïnvloedt zijn reactiviteit.

Bereiding en reactionele voorwaarden

Een typisch bereidingsschema van een Grignard-reagens is de reactie van een alkyl- of arylhalogenide met magnesiummetaal in droge, zuurstofvrije etherische oplosmiddelen:

Oplosmiddelen: droge di-ethylether of tetrahydrofuraan (THF) zijn gebruikelijk omdat zij goed coördineren aan Mg en het reagent stabiliseren.
Droogte en inert atmosphere: Grignard-reagentia reageren heftig met protische stoffen (H2O, alcoholen, aminen) en met zuurstof. Daarom wordt gewerkt onder droge inertgasatmosfeer (N2 of Ar) en met vlamgedroogd glaswerk of Schlenk-techniek.
Activatie van magnesium: het oppervlak van magnesium kan geoxideerd zijn. Methoden om het actief te maken zijn mechanische reiniging, toevoeging van een kleine hoeveelheid jodium of 1,2-dibroomethaan, of gebruik van ultrasoon/‘sonificatie’ of ‘Rieke Mg’-methoden.

Mechanisme (basisstappen)

Het algemene mechanisme voor een additie op een carbonylverbinding omvat de volgende stappen:

Vorming van het Grignard-reagens: R–X + Mg → RMgX (initiëren via electron-overdracht en vorming van organometaalklusters).
Nucleofiele additie: het carbanion-achtige R^–-deel van RMgX valt het elektrofiele koolstofatoom van de carbonylgroep aan, waardoor een tetraëdrische alkoxide-magnesiumberbinding ontstaat.
Zuiverings-/werk-upstap: na toevoeging van een protonbron (zuur of water) wordt het alkoxide geprotoneerd en ontstaat het corresponderende alcohol (bijvoorbeeld primaire, secundaire of tertiaire alcohol afhankelijk van de beginmaterialen).

Voorbeeld: additie van een Grignard-reagens aan een aldehyde of keton geeft na zure werk-up een alcohol. Additie aan CO2 levert na zure werk-up een carboxylaat (daarna protonatie tot een carbonzuur).

Reikwijdte en typische reacties

Additie aan carbonylverbindingen: primair, secundair en tertair alcohol (afhankelijk van carbonyl- en Grignard-substituenten).
Carboxylatie: opname van CO2 gevolgd door zure werk-up geeft carboxylzuren.
Reacties met esters: esters reageren doorgaans twee keer met een Grignard-reagens; na dubbele additie en hydrolyse ontstaat een tertiair alcohol (indien het reagens twee equivalents levert).
Halogen–metaaluitwisseling: RMgX kan halogenen verwisselen met andere organohalogeniden onder geschikte voorwaarden.
Conjugaataddities en cross-couplings: directe 1,2- versus 1,4-additie is afhankelijk van substraten en zouten; voor selectieve 1,4-additie worden vaak gemodificeerde reagentia of katalysatoren (CuI → Gilman-achtige reagentia) gebruikt.

Beperkingen en nevenreacties

Grignard-reagentia zijn zeer gevoelig voor protische functionele groepen (–OH, –NH, –COOH), dus substraten moeten vrij zijn van dergelijke groepen of vooraf geblokkeerd worden.
Contact met water of lucht verlaagt het rendement doordat het reagent geprotoneerd wordt en onwerkzaam raakt.
Sterk gehinderde of bepaalde functionele groepen kunnen de vorming van RMgX of de gewenste additie verhinderen.
Directe reactie tussen een Grignard-reagens en een alkylhalogenide om C–C-bindingen te vormen via een SN2-mechanisme is vaak niet effectief; in plaats daarvan treden bij de vormingsstap enkel-electronoverdracht-processen op die radicalaire bijproducten of koppelingen (bijv. Wurtz-type) kunnen geven. Daarom worden voor substituties vaak alternatieve routes (bijv. organolithium, organozink of gekatalyseerde cross-coupling zoals Suzuki, Negishi) gebruikt.

Praktische tips en veiligheidsaspecten

Werk onder inert gas en met droog glaswerk; vlamdrogen is een vaak gebruikte techniek om vocht te verwijderen.
Magnesiumreacties kunnen sterk exotherm verlopen; portionering van reagentia en temperatuurregeling zijn belangrijk.
Ultrageluid of toevoeging van activatoren (zoals jodium of 1,2-dibroomethaan) kan de initiatie van de Grignardvorming vergemakkelijken.
Grignardreagentia zijn brandbaar en reageren met zuren; draag geschikte persoonlijke beschermingsmiddelen en zorg voor goede ventilatie.

Varianten en alternatieven

Er bestaan veel aanpassingen en alternatieven voor klassieke Grignard-reagentia, waaronder organolithiumverbindingen (nog sterker nucleofiel en base), Gilman-reagentia (organocupraten voor selectieve cross-coupling en conjugaataddities), en organozink- of -boronverbindingen (milder en toleranter voor functionele groepen). Voor moeilijk te vormen Grignard-reagentia kan men gebruikmaken van “Rieke”-metalen of katalytische transmetalatieprocedés.

De Grignardreactie is genoemd naar François Auguste Victor Grignard, de Franse scheikundige van de Universiteit van Nancy, die voor zijn onderzoek naar deze organometaalverbindingen in 1912 de Nobelprijs voor scheikunde ontving.

Een oplossing van een carbonylverbinding wordt toegevoegd aan een Grignard-reagens. (Zie galerij hieronder)

Reactiemechanisme

De toevoeging van het Grignard-reagens aan een carbonyl verloopt doorgaans via een zeshoekige ringovergangstoestand.

The mechanism of the Grignard reaction.

Met sterisch belemmerde Grignard-reagentia kan de reactie echter verlopen via enkelvoudige elektronenoverdracht.

Grignardreacties werken niet als er water aanwezig is; water zorgt ervoor dat het reagens snel ontleedt. Daarom vinden de meeste Grignard-reacties plaats in oplosmiddelen zoals watervrije diethylether of tetrahydrofuraan (THF), omdat de zuurstof in deze oplosmiddelen het magnesiumreagens stabiliseert. Het reagens kan ook reageren met zuurstof in de atmosfeer. Hierdoor komt er een zuurstofatoom tussen de koolstofbasis en de magnesiumhalogenidegroep. Gewoonlijk wordt deze nevenreactie beperkt doordat de dampen van de vluchtige oplosmiddelen de lucht boven het reactiemengsel verdringen. Chemici kunnen de reacties echter uitvoeren in een stikstof- of argonatmosfeer. Bij reacties op kleine schaal hebben de oplosmiddeldampen niet genoeg ruimte om het magnesium te beschermen tegen zuurstof.

Een Grignard-reagens maken

Grignard-reagentia worden gevormd door de werking van een alkyl- of arylhalogenide op magnesiummetaal. De reactie wordt uitgevoerd door het organische halogenide toe te voegen aan een suspensie van magnesium in een ether, die de liganden levert die nodig zijn om de organomagnesiumverbinding te stabiliseren. Typische oplosmiddelen zijn diethylether en tetrahydrofuraan. Zuurstof en protische oplosmiddelen zoals water of alcoholen zijn niet compatibel met Grignard-reagentia. De reactie verloopt via enkelvoudige elektronenoverdracht.

R-X + Mg → R-X^•− + Mg^•+

R-X^•− → R^• + X⁻

X⁻ + Mg^•+ → XMg^•

R^• + XMg^• → RMgX

Grignardreacties komen vaak langzaam op gang. Eerst is er een inductieperiode waarin het reactieve magnesium wordt blootgesteld aan de organische reagentia. Na deze inductieperiode kunnen de reacties zeer exotherm zijn. Alkyl- en arylbromiden en jodiden zijn gangbare substraten. Chloriden worden ook gebruikt, maar fluoriden zijn over het algemeen niet reactief, behalve met speciaal geactiveerd magnesium, zoals Rieke magnesium.

Veel Grignard-reagentia, zoals methylmagnesiumchloride, fenylmagnesiumbromide en allylmagnesiumbromide zijn in de handel verkrijgbaar in tetrahydrofuraan- of diethyletheroplossingen.

Met behulp van het Schlenk-evenwicht vormen Grignard-reagentia verschillende hoeveelheden diorganomagnesiumverbindingen (R = organische groep, X = halogenide):

2 RMgX R₂ Mg + MgX₂

Initiatie

Er zijn veel methoden ontwikkeld om Grignard-reacties op gang te brengen die langzaam op gang komen. Deze methoden verzwakken de laag MgO die het magnesium bedekt. Zij stellen het magnesium bloot aan het organische halogenide om de reactie te starten die het Grignard-reagens maakt.

Tot de mechanische methoden behoren het ter plekke breken van de stukjes Mg, snel roeren, of het gebruik van ultrageluid (sonicatie) van de suspensie. Jodium, methyljodide en 1,2-dibroomethaan zijn algemeen gebruikte activeringsmiddelen. Chemici gebruiken 1,2-dibroomethaan omdat de werking ervan kan worden gecontroleerd door het waarnemen van ethyleenbellen. Bovendien zijn de nevenproducten onschadelijk:

Mg + BrC₂ H₄ Br → C₂ H₄ + MgBr₂

De hoeveelheid Mg die door deze activerende stoffen wordt verbruikt, is gewoonlijk onbeduidend.

De toevoeging van een kleine hoeveelheid kwikchloride amalgameert het oppervlak van het metaal, waardoor het kan reageren.

Industriële productie

Grignard-reagentia worden in de industrie geproduceerd voor gebruik ter plaatse, of voor de verkoop. Net als bij gebruik op laboratoriumschaal is het belangrijkste probleem dat van de initiatie. Vaak wordt een deel van een eerdere batch Grignard-reagens gebruikt als initiator. Grignardreacties zijn exotherm; met deze exothermiteit moet rekening worden gehouden wanneer een reactie wordt opgeschaald van het laboratorium naar de productie-installatie.

Reacties van Grignard-reagentia

Reacties met carbonylverbindingen

Grignard-reagentia reageren met verschillende carbonylderivaten.

Reactions of Grignard reagents with carbonyls

De meest gebruikelijke toepassing is de alkylering van aldehyden en ketonen, zoals in dit voorbeeld:

Reaction of CH3C(=O)CH(OCH3)2 with H2C=CHMgBr

Merk op dat de acetaalfunctie (een gemaskeerde carbonyl) niet reageert.

Bij dergelijke reacties wordt meestal een waterige (waterige) zure bewerking toegepast, hoewel dit zelden in reactieschema's wordt getoond. In gevallen waarin het Grignard-reagens wordt toegevoegd aan een prochiraal aldehyde of keton, kan met het Felkin-Anh-model of de regel van Cram meestal worden voorspeld welk stereoisomeer zal worden gevormd.

Reacties met andere elektrofielen

Bovendien reageren Grignard-reagentia met elektrofielen.

Reactions of Grignard reagents with various electrophiles

Een ander voorbeeld is het maken van salicylaldehyde (hierboven niet afgebeeld). Eerst reageert broomethaan met Mg in ether. Ten tweede wordt fenol in THF omgezet in Ar-OMgBr. Ten derde wordt benzeen toegevoegd in aanwezigheid van paraformaldehydepoeder en triethylamine. Ten vierde wordt het mengsel gedestilleerd om de oplosmiddelen te verwijderen. Vervolgens wordt 10% HCl toegevoegd. Salicylaldehyde zal het belangrijkste product zijn zolang alles zeer droog en onder inerte omstandigheden is. De reactie werkt ook met iodoethaan in plaats van broomethaan.

Vorming van bindingen aan B, Si, P, Sn

Het Grignard-reagens is zeer nuttig voor de vorming van koolstof-heteroatoomverbindingen.

Reactions of Grignard reagents with non carbon electrophiles

Koolstof-koolstofkoppelingsreacties

Een Grignard-reagens kan ook betrokken zijn bij koppelingsreacties. Zo reageert nonylmagnesiumbromide met methyl p-chloorbenzoaat tot p-nonylbenzoëzuur, in aanwezigheid van Tris(acetylacetonato)ijzer(III), vaak gesymboliseerd als Fe(acac)₃ , na bewerking met NaOH om de ester te hydrolyseren. Zonder het Fe(acac)₃ zou het Grignard-reagens de estergroep aanvallen op het arylhalogenide.

Voor de koppeling van arylhalogeniden met aryl-Grignards is nikkelchloride in tetrahydrofuraan (THF) ook een goede katalysator. Daarnaast is een effectieve katalysator voor de koppelingen van alkylhalogeniden dilithiumtetrachloorcarbonaat (Li₂ CuCl₄ ), bereid door lithiumchloride (LiCl) en koper(II)chloride (CuCl₂ ) in THF te mengen. De Kumada-Corriu koppeling geeft toegang tot [gesubstitueerde] styrenen.

Oxidatie

De oxidatie van een Grignard-reagens met zuurstof verloopt via een radicaal intermediair tot een magnesiumhydroperoxide. Hydrolyse van dit complex levert hydroperoxiden op en reductie met een extra equivalent Grignard-reagens levert een alcohol op.

R - M g X + O 2 ⟶ R ∙ + O 2 ∙ - + M g X + ⟶ R - O - M g X + H 3 O + ⟶ ⟶ ${\begin{array}{l}{\mathsf {R{-}MgX}}\quad +\quad {\mathsf {O2}}\quad \longrightarrow \quad {\color {Red}{\mathsf {R^{\bullet }+O_{2}^{\bullet {-}}}}}\quad +\quad {\mathsf {MgX^{+}}}\longrightarrow &{\mathsf {R{-}O{-}O{-}MgX}}&+\quad {\mathsf {H_{3}O^{+}}}&\longrightarrow \quad {\mathsf {R{-}O{-}O{-}H}}&+\quad {\mathsf {HO{-}MgX+H^{+}}}\\&\quad \ \ {\Bigg \downarrow }{\mathsf {R{-}MgX}}\\&{\mathsf {R{-}O{-}MgX}}&+\quad {\mathsf {H_{3}O^{+}}}&\longrightarrow \quad {\mathsf {R{-}O{-}H}}&+\quad {\mathsf {HO{-}MgX+H^{+}}}\end{array}}$

Een reactie van Grignards met zuurstof in aanwezigheid van een alkeen maakt een ethyleen extended alcohol. Deze zijn nuttig bij de synthese van grotere verbindingen. Voor deze modificatie zijn aryl of vinyl Grignard-reagentia nodig. Toevoeging van alleen de Grignard en het alkeen levert geen reactie op, waaruit blijkt dat de aanwezigheid van zuurstof essentieel is. Het enige nadeel is de vereiste van ten minste twee equivalenten van het Grignard-reagens in de reactie. Dit kan worden verholpen door een dubbel Grignard-systeem te gebruiken met een goedkoop reducerend Grignard-reagens zoals n-butylmagnesiumbromide.

Grignard oxygen oxidation example

Nucleofiele alifatische substitutie

Grignard-reagentia zijn nucleofielen bij nucleofiele alifatische substituties, bijvoorbeeld met alkylhalogeniden in een belangrijke stap bij de industriële productie van Naproxen:

Naproxen synthesis

Eliminatie

In de Boord-olefine-synthese resulteert de toevoeging van magnesium aan bepaalde β-haloëthers in een eliminatiereactie naar het alkeen. Deze reactie kan de bruikbaarheid van Grignard-reacties beperken.

Boord olefin synthesis, X = Br, I, M = Mg, Zn

Grignard afbraak

Ooit was de Grignard-afbraak een instrument voor structuuridentificatie (opheldering) waarbij een Grignard RMgBr, gevormd uit een heteroarylbromide HetBr, met water reageert tot Het-H (broom vervangen door een waterstofatoom) en MgBrOH. Met deze hydrolysemethode kan het aantal halogeenatomen in een organische verbinding worden bepaald. Tegenwoordig wordt de Grignard-degradatie gebruikt bij de chemische analyse van bepaalde triacylglycerolen.

Industrieel gebruik

Een voorbeeld van de Grignard-reactie is een belangrijke stap in de industriële productie van Tamoxifen. (Tamoxifen wordt momenteel gebruikt voor de behandeling van oestrogeen receptor positieve borstkanker bij vrouwen):

Tamoxifen production

Galerie

· Magnesium turnings placed on a flask.

Magnesiumdraaisels geplaatst op een kolf.

· Covered with THF and a small piece of iodine added.

Bedekt met THF en een klein beetje jodium toegevoegd.

· A solution of alkyl bromide was added while heating.

Onder verwarming werd een oplossing van alkylbromide toegevoegd.

· After completion of the addition, the mixture was heated for a while.

Na voltooiing van de toevoeging werd het mengsel enige tijd verwarmd.

· Formation of the Grignard reagent had completed. A small amount of magnesium still remained in the flask.

De vorming van het Grignard-reagens was voltooid. Een kleine hoeveelheid magnesium bleef nog in de kolf.

· The Grignard reagent thus prepared was cooled to 0°C before the addition of carbonyl compound. The solution became cloudy since the Grignard reagent precipitated out.

Het aldus bereide Grignard-reagens werd afgekoeld tot 0°C voordat de carbonylverbinding werd toegevoegd. De oplossing werd troebel omdat het Grignard-reagens neersloeg.

· A solution of carbonyl compound was added to the Grignard reagent.

Aan het Grignard-reagens werd een oplossing van een carbonylverbinding toegevoegd.

· The solution was warmed to room temperature. The reaction was complete.

De oplossing werd verwarmd tot kamertemperatuur. De reactie was compleet.

Gerelateerde pagina's

Reactie Wittig
Reactie Barbier
Bodroux-Chichibabin aldehyde synthese
Reactie Fujimoto-Belleau
Organolithium-reagentia
Reactie Sakurai

Vragen en antwoorden

V: Wat is de Grignard-reactie?

A: De Grignard-reactie is een organometaalchemische reactie waarbij alkyl- of aryl-magnesiumhalogeniden (Grignard-reagentia) elektrofiele koolstofatomen aanvallen die aanwezig zijn binnen polaire bindingen.

V: Welk type binding ontstaat bij de Grignardreactie?

A: De Grignard-reactie produceert een koolstof-koolstofverbinding.

V: Welke andere soorten bindingen kunnen met de Grignardreactie worden gevormd?

A: De Grignard reactie kan ook koolstof-fosfor, koolstof-tin, koolstof-silicium, koolstof-borium en andere koolstof-heteroatoom bindingen vormen.

V: Hoe beïnvloedt de hoge pKa-waarde van de alkylcomponent de Grignard-reactie?

A: De hoge pKa-waarde van de alkylcomponent (pKa = ~45) maakt de reactie onomkeerbaar.

V: Aan welk type additiereacties nemen Grignard-reagentia deel?

A: Grignard-reagentia nemen deel aan nucleofiele organometallische additiereacties.

V: Wat zijn enkele nadelen van het gebruik van Grignard-reagentia? A: Enkele nadelen verbonden aan het gebruik van Grignard reagentia zijn hun reactiviteit met protische oplosmiddelen zoals water en functionele groepen met zure protonen, zoals alcoholen en aminen; gevoeligheid voor luchtvochtigheid; en problemen met het vormen van koolstof-koolstofverbindingen door te reageren met alkylhalogeniden via een SN2-mechanisme.

V: Wie heeft de Grigand-reactie en de reagentia ontdekt?

A: De ontdekking van de Griandreactie en de reagentia wordt toegeschreven aan de Franse scheikundige Franחois Auguste Victor Griand, die voor dit werk de Nobelprijs voor scheikunde kreeg in 1912.

Zoek in de encyclopedie