In 1958 ontving Joshua Lederberg de Nobelprijs en verhuisde hij naar de Universiteit van Stanford, waar hij de oprichter en voorzitter was van de afdeling Genetica. Hij werkte samen met Frank Macfarlane Burnet om virale antilichamen te bestuderen.
Na de lancering van de Spoetnik in 1957, begon Lederberg zich zorgen te maken over de biologische gevolgen van ruimteverkenning. In een brief aan de National Academies of Sciences uitte hij zijn bezorgdheid dat buitenaardse microben aan boord van ruimtetuigen op aarde zouden kunnen komen en daar catastrofale ziekten zouden kunnen veroorzaken. Hij betoogde ook dat, omgekeerd, microbiële besmetting van door de mens gemaakte satellieten en sondes de zoektocht naar buitenaards leven zou kunnen vertroebelen. Hij adviseerde quarantaine voor terugkerende astronauten en apparatuur en sterilisatie van apparatuur voor de lancering.
In samenwerking met Carl Sagan heeft hij in het openbaar gepleit voor wat hij exobiologie noemde, en zo de rol van de biologie in NASA helpen uitbreiden. In de jaren 1960 werkte hij samen met Edward Feigenbaum in de computerwetenschappelijke afdeling van Stanford om DENDRAL te ontwikkelen.
In 1978 werd hij president van de Rockefeller Universiteit, tot hij in 1990 terugtrad en professor-emeritus moleculaire genetica en informatica aan de Rockefeller Universiteit werd.
Gedurende zijn gehele loopbaan was Lederberg actief als wetenschappelijk adviseur van de Amerikaanse regering. Vanaf 1950 was hij lid van diverse panels van het Presidential Science Advisory Committee. In 1979 werd hij lid van de U.S. Defense Science Board en voorzitter van President Jimmy Carter's President's Cancer Panel. In 1989 ontving hij de NationalMedal of Science voor zijn bijdragen aan de wetenschappelijke wereld. In 1994 stond hij aan het hoofd van de Task Force on Persian Gulf War Health Effects van het Ministerie van Defensie, die onderzoek deed naar het Golfoorlogsyndroom.
In 2006 werd Lederberg onderscheiden met de Presidentiële Medaille van Vrijheid.
