Genetica | Het is de wetenschap van de erfelijkheid

DNA

Levende wezens zijn opgebouwd uit miljoenen kleine zelfstandige onderdelen, cellen genaamd. In elke cel bevinden zich lange en complexe moleculen die desoxyribonucleïnezuur worden genoemd, kortweg DNA. Een deel van het DNA slaat informatie op voor het maken van eiwitten. De stukjes DNA die dit doen, worden genen genoemd. Mensen verschillen van elkaar omdat ze verschillende versies van de menselijke set genen hebben.

Een groot deel van het DNA (meer dan 98% bij de mens) is echter niet-coderend DNA. Deze delen dienen niet als patronen voor eiwitsequenties. Wat het wel doet, is coderen voor belangrijke niet-eiwitinformatie. Voorbeelden hiervan zijn diverse belangrijke RNA-moleculen en "steiger" stukjes en beetjes zoals centromeren en telomeren.

Elke cel in hetzelfde levende ding heeft hetzelfde DNA, maar slechts een deel ervan wordt in elke cel gebruikt. Zo zijn sommige genen die vertellen hoe onderdelen van de lever moeten worden gemaakt, uitgeschakeld in de hersenen. Welke genen worden gebruikt, kan ook in de loop van de tijd veranderen. Een kind gebruikt bijvoorbeeld al vroeg in de zwangerschap veel genen die later niet worden gebruikt.

Een persoon heeft twee kopieën van elk gen, één van zijn moeder en één van zijn vader. Er kunnen verschillende types van één enkel gen zijn, die verschillende instructies geven: één versie kan ervoor zorgen dat iemand blauwe ogen heeft, een andere versie kan ervoor zorgen dat hij bruine ogen heeft. Deze verschillende versies worden allelen van het gen genoemd.

Aangezien een levend wezen twee kopieën heeft van elk gen, kan het tegelijkertijd twee verschillende allelen hebben. Vaak is één allel dominant, wat betekent dat het levende wezen eruitziet en zich gedraagt alsof het alleen dat ene allel heeft. Het niet geactiveerde allel wordt recessief genoemd. In andere gevallen krijgt u iets wat tussen beide mogelijkheden in ligt. In dat geval worden de twee allelen co-dominant genoemd.

De meeste eigenschappen die u in een levend wezen kunt zien, hebben meer dan één gen dat ze beïnvloedt. En veel genen hebben meerdere effecten op het lichaam, omdat hun functie niet in elk weefsel hetzelfde effect heeft. De meervoudige effecten van één enkel gen wordt pleiotropisme genoemd. Het geheel van genen wordt het genotype genoemd, en het totale effect van genen op het lichaam wordt het fenotype genoemd. Dit zijn kernbegrippen in de genetica.

 
Een model van een DNA-molecule.  

Geschiedenis van de genetica

Pre-Mendeliaanse ideeën

Wij weten dat de mens al vroeg, waarschijnlijk vóór de uitvinding van de landbouw, begon met het fokken van huisdieren. Wij weten niet wanneer erfelijkheid voor het eerst als een wetenschappelijk probleem werd gezien. De Grieken, en vooral Aristoteles, bestudeerden levende wezens, en stelden ideeën voor over voortplanting en erfelijkheid.

Imre Festetics, die in het eerste deel van de 19e eeuw werk in het Duits publiceerde, was tot voor kort totaal vergeten. Hij beschreef verschillende regels van genetische overerving in zijn werk Die genetische Gesätze der Natur uit 1819. Zijn tweede wet is dezelfde als die van Mendel. In zijn derde wet ontwikkelde hij de basisprincipes van mutatie. Geen van de geschiedenissen van de genetica die in de 20e eeuw zijn gepubliceerd, noemt hem.

Het meest bekende idee vóór Mendel was waarschijnlijk dat van Charles Darwin, wiens idee van pangenese uit twee delen bestond. Het eerste, dat hardnekkige erfelijke eenheden van de ene generatie op de andere werden doorgegeven, klopte helemaal. Het tweede was zijn idee dat ze werden aangevuld door "gemmules" uit de somatische (lichaams)weefsels. Dit was helemaal verkeerd, en speelt vandaag de dag geen rol in de wetenschap. Darwin had in één ding gelijk: alles wat in de evolutie gebeurt, moet gebeuren door middel van erfelijkheid, en dus is een nauwkeurige wetenschap van de genetica van fundamenteel belang voor de evolutietheorie. Deze "paring" tussen genetica en evolutie heeft vele jaren geduurd. Het resulteerde in de moderne evolutionaire synthese.

Mendeliaanse genetica

De basisregels van de genetica werden rond 1865 ontdekt door Imre Festetics, een landeigenaar (1764-1847), en een monnik genaamd Gregor Mendel. Al duizenden jaren hadden mensen opgemerkt hoe sommige eigenschappen bij ouders worden doorgegeven aan hun kinderen. Het werk van Mendel was echter anders omdat hij zijn experimenten zeer zorgvuldig opzette.

In zijn experimenten bestudeerde Mendel hoe eigenschappen bij erwtenplanten werden doorgegeven. Hij begon zijn kruisingen met planten die goed kweekten, en telde eigenschappen die van nature of/of waren (lang of kort). Hij kweekte grote aantallen planten en drukte zijn resultaten numeriek uit. Hij gebruikte testkruisingen om de aanwezigheid en het aandeel van recessieve eigenschappen aan te tonen.

Mendel verklaarde de resultaten van zijn experiment aan de hand van twee wetenschappelijke wetten:

• 1. Factoren, later genen genoemd, komen normaal gesproken in paren voor in gewone lichaamscellen, maar scheiden zich bij de vorming van geslachtscellen. Deze factoren bepalen de eigenschappen van het organisme en worden geërfd van de ouders. Wanneer gameten worden geproduceerd door meiose, scheiden de twee factoren zich. Een geslachtscel krijgt slechts één van beide. Dit noemde Mendel de wet van scheiding.
• 2. Allelen van verschillende genen scheiden zich onafhankelijk van elkaar af wanneer gameten worden gevormd. Dit noemde hij de Wet van Onafhankelijke Overerving. Mendel dacht dus dat verschillende eigenschappen onafhankelijk van elkaar overerven. We weten nu dat dit alleen waar is als de genen niet op hetzelfde chromosoom liggen, in welk geval ze niet aan elkaar gekoppeld zijn.

De wetten van Mendel hielpen de resultaten te verklaren die hij bij zijn erwtenplanten waarnam. Later ontdekten genetici dat zijn wetten ook golden voor andere levende wezens, zelfs mensen. Mendels bevindingen van zijn werk aan de tuinerwtenplantjes hielpen bij de oprichting van de genetica. Zijn bijdragen bleven niet beperkt tot de basisregels die hij ontdekte. Mendels zorg voor het controleren van de experimentele omstandigheden en zijn aandacht voor zijn numerieke resultaten vormden een standaard voor toekomstige experimenten. In de loop der jaren hebben wetenschappers de ideeën van Mendel veranderd en verbeterd. De wetenschap van de genetica zou vandaag echter niet mogelijk zijn zonder het vroege werk van Gregor Mendel.

Tussen Mendel en de moderne genetica

Tussen het werk van Mendel en 1900 werd de basis gelegd voor de cytologie, de studie van cellen. De ontdekte feiten over de kern en de celdeling waren essentieel om het werk van Mendel goed te begrijpen.

1832: Barthélémy Dumortier, de eerste die de celdeling in een meercellig organisme observeert.

1841, 1852: Robert Remak (1815-1865), een Joodse Pools-Duitse fysioloog, was de eerste die de basis van de celbiologie verklaarde: dat cellen alleen uit andere cellen voortkomen. Dit werd later gepopulariseerd door de Duitse arts Rudolf Virchow (1821-1902), die de beroemde uitdrukking omnis cellula e cellula gebruikte, wat betekent: alle cellen uit andere cellen.

1865: Het artikel van Gregor Mendel, Experiments on plant hybridization werd gepubliceerd.

1876: De meiose werd voor het eerst ontdekt en beschreven in zee-egeleieren, door de Duitse bioloog Oscar Hertwig (1849-1922).

1878-1888: Walther Flemming en Eduard Strasburger beschrijven het gedrag van chromosomen tijdens de mitose.

1883: Meiose werd beschreven op het niveau van chromosomen, door de Belgische zoöloog Edouard van Beneden (1846-1910), in Ascaris (rondworm) eieren.

1883: De Duitse zoöloog Wilhelm Roux (1850-1924) besefte het belang van de lineaire structuur van chromosomen. De splitsing ervan in twee gelijke lengtehelften betekende dat elke dochtercel hetzelfde chromosoomcomplement kreeg. Daarom waren chromosomen de dragers van erfelijkheid.

1889: De Nederlandse botanicus Hugo de Vries suggereert dat "overerving van specifieke eigenschappen in organismen plaatsvindt in deeltjes" en noemt dergelijke deeltjes (pan)genen.

1890: Het belang van meiose voor voortplanting en overerving werd in 1890 beschreven door de Duitse bioloog August Weismann (1834-1914). Hij merkte op dat er twee celdelingen nodig waren om van een diploïde cel vier haploïde cellen te maken als het aantal chromosomen behouden moest blijven.

1902-1904: Theodor Boveri (1862-1915), een Duitse bioloog, vestigde in een reeks artikelen de aandacht op de overeenkomst tussen het gedrag van chromosomen en de resultaten die Mendel had verkregen. Hij zei dat chromosomen "onafhankelijke entiteiten zijn die hun onafhankelijkheid zelfs in de rustende kern behouden ... Wat uit de kern komt is wat erin gaat".

1903: Walter Sutton stelde voor dat chromosomen, die op Mendeliaanse wijze segregeren, erfelijke eenheden zijn. Edmund B. Wilson (1856-1939), de leraar van Sutton, was de auteur van een van de beroemdste leerboeken in de biologie. Wilson noemde dit idee de Sutton-Boveri-hypothese.

Op dit punt kwamen de ontdekkingen in de cytologie samen met de herontdekte ideeën van Mendel om een fusie tot stand te brengen die cytogenetica wordt genoemd, (cyto = cel; genetica = erfelijkheid) en die tot op heden is voortgezet.

Herontdekking van het werk van Mendel

In de jaren 1890 begonnen verschillende biologen experimenten met fokken uit te voeren en al snel werden de resultaten van Mendel gedupliceerd, zelfs voordat zijn artikelen waren gelezen. Carl Correns en Hugo de Vries waren de belangrijkste herontdekkers van Mendels geschriften en wetten. Beiden erkenden Mendels prioriteit, hoewel het waarschijnlijk is dat de Vries zijn eigen resultaten pas begreep nadat hij Mendel had gelezen. Hoewel Erich von Tschermak oorspronkelijk ook werd gecrediteerd voor de herontdekking, wordt dit niet langer aanvaard omdat hij de wetten van Mendel niet begreep. Hoewel de Vries later zijn belangstelling voor het Mendelisme verloor, bouwden andere biologen de genetica uit tot een wetenschap.

De resultaten van Mendel werden gerepliceerd, en genetische koppeling werd al snel uitgewerkt. William Bateson heeft in de beginperiode misschien wel het meeste gedaan om de theorie van Mendel bekend te maken. Het woord genetica, en andere terminologie, is afkomstig van Bateson.

De experimentele resultaten van Mendel waren later onderwerp van enige discussie. Fisher analyseerde de resultaten van de F2 (second filial) ratio en vond dat deze onwaarschijnlijk dicht lagen bij de exacte verhouding van 3 op 1. Soms wordt gesuggereerd dat Mendel zijn resultaten zou hebben gecensureerd, en dat zijn zeven eigenschappen elk op een afzonderlijk chromosomenpaar voorkomen, een uiterst onwaarschijnlijke gebeurtenis als ze willekeurig zouden zijn gekozen. In feite kwamen de genen die Mendel bestudeerde in slechts vier koppelingsgroepen voor, en slechts één genenpaar (van de 21 mogelijke) is dichtbij genoeg om een afwijking van onafhankelijk assortiment te vertonen; dit is geen paar dat Mendel bestudeerde.

 
Gregor Mendel, vader van de moderne genetica.  

Instrumenten van de genetica

Mutaties

Tijdens het replicatieproces van DNA treden soms fouten op. Deze fouten, mutaties genoemd, kunnen gevolgen hebben voor het fenotype van een organisme. Dat heeft meestal weer gevolgen voor de fitness van het organisme, zijn vermogen om te leven en zich met succes voort te planten.

Het foutenpercentage is gewoonlijk zeer laag: 1 fout per 10-100 miljoen basen, dankzij het "proeflees"-vermogen van de DNA-polymerases. Bij veel virussen ligt het foutenpercentage duizendmaal hoger. Omdat zij afhankelijk zijn van DNA- en RNA-polymerasen die geen proofreading-capaciteit hebben, krijgen zij hogere mutatiepercentages.

Processen die de snelheid van veranderingen in het DNA verhogen, worden mutageen genoemd. Mutagene chemicaliën vergroten de fouten in de DNA-replicatie, vaak door interferentie met de structuur van de basenparing, terwijl UV-straling mutaties induceert door schade aan de DNA-structuur te veroorzaken. Chemische schade aan het DNA komt ook van nature voor, en cellen gebruiken DNA-herstelmechanismen om mismatches en breuken in het DNA te herstellen - niettemin slaagt de reparatie er soms niet in het DNA in zijn oorspronkelijke volgorde terug te brengen.

In organismen die chromosomale kruisingen gebruiken om DNA uit te wisselen en genen te recombineren, kunnen fouten in de uitlijning tijdens de meiose ook mutaties veroorzaken. Fouten bij crossovers zijn vooral waarschijnlijk wanneer gelijksoortige sequenties ervoor zorgen dat partnerchromosomen een verkeerde uitlijning aannemen; dit maakt bepaalde gebieden in genomen vatbaarder voor mutaties op deze manier. Deze fouten veroorzaken grote structurele veranderingen in de DNA-sequentie - duplicaties, inversies of deleties van hele regio's, of het per ongeluk uitwisselen van hele delen tussen verschillende chromosomen (translocatie genoemd).

Punnett vierkanten

Punnett-vierkanten, ontwikkeld door Reginald Punnett, worden door biologen gebruikt om de kans te bepalen dat nakomelingen een bepaald genotype hebben.

		Moederlijk
		B	b
Vaderlijk	B	BB	Bb
	b	Bb	bb

Als B staat voor het allel voor zwart haar en b voor het allel voor wit haar, hebben de nakomelingen van twee Bb-ouders 25% kans op twee allelen voor wit haar (bb), 50% kans op één allel (Bb) en 25% kans op alleen een allel voor zwart haar (BB).

Stamboom

Genetici (biologen die de genetica bestuderen) gebruiken stamboomkaarten om eigenschappen van mensen in een familie vast te leggen. Met behulp van deze kaarten kunnen genetici bestuderen hoe een eigenschap van persoon tot persoon wordt overgeërfd.

Genetici kunnen ook stamboomdiagrammen gebruiken om te voorspellen hoe eigenschappen zullen worden doorgegeven aan toekomstige kinderen in een familie. Zo zijn genetisch consulenten professionals die werken met families die mogelijk worden getroffen door genetische ziekten. Als onderdeel van hun werk maken zij stamboomdiagrammen voor de familie, die kunnen worden gebruikt om te bestuderen hoe de ziekte kan worden overgeërfd.

Tweelingstudies

Aangezien de mens niet experimenteel kan worden gefokt, moet de menselijke genetica met andere middelen worden bestudeerd. Een recente manier is het bestuderen van het menselijk genoom. Een andere manier, vele jaren ouder, is het bestuderen van tweelingen. Eeneiige tweelingen zijn natuurlijke klonen. Zij dragen dezelfde genen en kunnen worden gebruikt om te onderzoeken in hoeverre erfelijkheid bijdraagt aan individuele mensen. Studies met tweelingen zijn heel interessant geweest. Als we een lijst maken van karakteristieke eigenschappen, zien we dat die verschillen in de mate waarin ze te danken zijn aan erfelijkheid. Bijvoorbeeld:

• Oogkleur: volledig erfelijk
• Gewicht, lengte: deels erfelijk, deels omgevingsfactoren
• Welke taal iemand spreekt: volledig omgevingsgebonden.

De studies worden als volgt uitgevoerd. Neem een groep eeneiige tweelingen en een groep broederlijke tweelingen. Meet ze op verschillende kenmerken. Doe een statistische analyse (zoals variantieanalyse). Dit vertelt u in hoeverre de eigenschap erfelijk is. De eigenschappen die gedeeltelijk erfelijk zijn, zullen bij eeneiige tweelingen significant meer op elkaar lijken. Dergelijke studies kunnen worden voortgezet door identieke tweelingen die samen zijn opgevoed te vergelijken met identieke tweelingen die in verschillende omstandigheden zijn opgevoed. Dat geeft houvast over hoezeer omstandigheden de uitkomsten van genetisch identieke mensen kunnen veranderen.

De eerste persoon die tweelingstudies deed was Francis Galton, de halfneef van Darwin, die een grondlegger was van de statistiek. Zijn methode bestond erin tweelingen door hun levensloop te volgen, waarbij hij vele soorten metingen deed. Hoewel hij op de hoogte was van mono- en dizygotische tweelingen, zag hij helaas het echte genetische verschil niet. Moderne tweelingstudies verschenen pas in de jaren 1920.

 
Een voorbeeld van een stamboom.  


Genduplicatie maakt diversificatie mogelijk door redundantie te bieden: één gen kan muteren en zijn oorspronkelijke functie verliezen zonder het organisme te schaden.  

Genetica van prokaryoten en virussen

De genetica van bacteriën, archaea en virussen is een belangrijk onderzoeksgebied. Bacteriën delen zich meestal door ongeslachtelijke celdeling, maar hebben wel een soort geslacht door horizontale genoverdracht. Bacteriële conjugatie, transductie en transformatie zijn hun methoden. Bovendien is de volledige DNA-sequentie van veel bacteriën, archaea en virussen nu bekend.

Hoewel veel bacteriën generieke en specifieke namen hebben gekregen, zoals Staphylococcus aureus, is het hele idee van een soort vrij zinloos voor een organisme dat geen geslachten en kruising van chromosomen heeft. In plaats daarvan hebben deze organismen stammen, en dat is hoe ze in het laboratorium worden geïdentificeerd.

 

Genen en ontwikkeling

Genexpressie

Genexpressie is het proces waarbij de erfelijke informatie in een gen, de sequentie van DNA-basenparen, wordt omgezet in een functioneel genproduct, zoals eiwit of RNA. Het basisidee is dat DNA wordt omgezet in RNA, dat vervolgens wordt vertaald in eiwitten. Eiwitten maken veel van de structuren en alle enzymen in een cel of organisme.

Verschillende stappen in het genexpressieproces kunnen worden gemoduleerd (afgestemd). Dit omvat zowel de transcriptie en DeepL vertalingen, als de uiteindelijke gevouwen toestand van een eiwit. Genregulatie schakelt genen aan en uit, en regelt zo celdifferentiatie en morfogenese. Genregulatie kan ook dienen als basis voor evolutionaire verandering: controle over de timing, locatie en hoeveelheid van genexpressie kan een diepgaand effect hebben op de ontwikkeling van het organisme. De expressie van een gen kan sterk variëren in verschillende weefsels. Dit wordt pleiotropisme genoemd, een wijdverbreid verschijnsel in de genetica.

Alternatieve splicing is een moderne ontdekking van groot belang. Het is een proces waarbij uit één enkel gen een groot aantal verschillende eiwitten kan worden samengesteld. Eén bepaald Drosophila-gen (DSCAM) kan alternatief worden gesplitst in 38.000 verschillende mRNA-moleculen.

Epigenetica en ontwikkelingscontrole

Epigenetica is de studie van veranderingen in genactiviteit die niet worden veroorzaakt door veranderingen in de DNA-sequentie. Het is de studie van genexpressie, de manier waarop genen hun fenotypische effecten teweegbrengen.

Deze veranderingen in genactiviteit kunnen voor de rest van het leven van de cel blijven bestaan en ook voor vele generaties cellen, via celdelingen. Er is echter geen verandering in de onderliggende DNA-sequentie van het organisme. In plaats daarvan zorgen niet-erfelijke factoren ervoor dat de genen van het organisme zich anders gedragen (tot expressie komen).

Hox-genen zijn een complex van genen waarvan de eiwitten zich binden aan de regulerende gebieden van doelgenen. De doelgenen activeren of onderdrukken vervolgens celprocessen om de uiteindelijke ontwikkeling van het organisme te sturen.

Extranucleaire overerving

Er zijn bepaalde vormen van erfelijkheid die buiten de celkern plaatsvinden. Normale overerving gebeurt van beide ouders via de chromosomen in de kern van een bevruchte eicel. Er zijn nog andere vormen van overerving.

Organische erfelijkheid

Mitochondriën en chloroplasten dragen zelf wat DNA. Hun samenstelling wordt bepaald door genen in de chromosomen en genen in het organel. Carl Correns ontdekte in 1908 een voorbeeld. De plant van vier uur, Mirabilis jalapa, heeft bladeren die wit, groen of bont kunnen zijn. Correns ontdekte dat het stuifmeel geen invloed heeft op deze overerving. De kleur wordt bepaald door genen in de chloroplasten.

Besmettelijke erfelijkheid

Dit wordt veroorzaakt door een symbiotische of parasitaire relatie met een micro-organisme.

Moederlijk effect

In dit geval worden nucleaire genen in de vrouwelijke gameet getranscribeerd. De producten stapelen zich op in het cytoplasma van de eicel, en beïnvloeden de vroege ontwikkeling van de bevruchte eicel. Het rollen van een slak, Limnaea peregra, wordt zo bepaald. Rechtsdraaiende schelpen zijn genotype Dd of dd, terwijl linksdraaiende schelpen dd zijn.

Het belangrijkste voorbeeld van maternaal effect is dat van Drosophila melanogaster. Het eiwitproduct van maternale effecten activeert andere genen, die op hun beurt nog meer genen activeren. Dit werk won in 1995 de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde.

 

Aspecten van de moderne genetica

Veel modern onderzoek maakt gebruik van een combinatie van genetica, celbiologie en moleculaire biologie. Onderwerpen die het onderwerp zijn geweest van Nobelprijzen in de chemie of fysiologie zijn onder andere:

• Alternatieve splicing, waarbij één gen codeert voor verschillende verwante eiwitproducten.
• Genomica, de sequentie en analyse van de functie en structuur van genomen.
• Genetische manipulatie, het veranderen van het genoom van een organisme met behulp van biotechnologie.
• Mobiele genetische elementen, soorten DNA die van positie in het genoom kunnen veranderen.
• Horizontale genoverdracht, waarbij een organisme genetisch materiaal krijgt van een ander organisme zonder dat het een nakomeling van dat organisme is.
• Epigenetica, de studie van veranderingen in genactiviteit die niet worden veroorzaakt door veranderingen in de DNA-sequentie.
• CRISPR: In 2012 stelden Jennifer Doudna en Emmanuelle Charpentier voor dat CRISPR-Cas9 (enzymen uit bacteriën die microbiële immuniteit controleren) zou kunnen worden gebruikt om genomen te bewerken. Dit werd een van de belangrijkste ontdekkingen in de geschiedenis van de biologie genoemd. De twee wetenschappers deelden in 2020 de Nobelprijs voor Scheikunde.

Genetica van menselijk gedrag

Veel bekende gedragsstoornissen bij de mens hebben een genetische component. Dit betekent dat de overerving ervan het gedrag deels veroorzaakt, of de kans vergroot dat het probleem zich voordoet. Voorbeelden hiervan zijn:

• Autisme
• ADHD (aandachtstekortstoornis)
• Drugsgebruik en -misbruik
• Risico's nemen
• Schizofrenie

Ook normaal gedrag wordt sterk beïnvloed door erfelijkheid:

• Leren en cognitief vermogen
• Persoonlijkheid.

 

Gerelateerde pagina's

• ENCODE: de volledige analyse van het menselijk genoom
• Gentherapie
• Epigenetica