Hantuchová werd professioneel tennisspeelster in 1989, toen ze 15 jaar oud was. Ze begon te trainen in Florida, maar ging toch terug naar Bratislava, Slowakije, om te studeren. Ze won haar eerste WTA-toernooi in 2000, een dubbeltitel die ze won in Bratislava. In 2001 speelde ze haar eerste Grand Slam toernooi op de Australian Open. Hantuchová verloor in haar eerste wedstrijd in Australië van de Russische Anna Kournikova. Ze won echter wel het gemengd dubbelspel met de Tsjechische Leos Friedl. Hantuchová won haar tweede WTA-dubbelwedstrijd door met de Russische Elena Bovina te winnen in Luxemburg. Ze eindigde het jaar in de top 100 en kreeg een prijs van de Women's Tennis Association (WTA) voor de beste nieuwe speelster van 2001.
In 2002 verloor Hantuchová in de kwartfinale van zowel de Wimbledon Championships als de US Open. Samen met de Zimbabwaan Kevin Ullyett won ze echter het gemengd dubbelspel op de Australian Open. Ze werd ook tweede in het dubbelspel in Australië, samen met de Spaanse Arantxa Sanchez Vicario. Zij en Ullyett verloren de finale van het gemengd dubbel op Wimbledon in hetzelfde seizoen. Ze won haar eerste WTA-toernooi in het enkelspel door de Zwitserse Martina Hingis te verslaan op het Masters-toernooi in Indian Wells in Californië. Ze won ook nog twee WTA-dubbeltoernooien, in Florida en Connecticut in de Verenigde Staten. Beide keren won ze met Arantxa Sanchez Vicario. Hantuchová eindigde het seizoen in de top 10, en kreeg van de WTA een prijs voor de meest verbeterde speelster in 2002. In januari 2003 was Hantuchová de vijfde beste vrouwelijke tennisspeelster ter wereld. Vanaf juni 2008 is dit het beste wat ze heeft gedaan. Later in 2003 scheidde ze van haar Engelse coach, Nigel Sears.
Sears coachte Hantuchová opnieuw in 2004 en in 2005, waar ze het gemengd dubbel won op de French Open en de US Open. Daarmee had ze alle vier de Grand Slam gemengd dubbeltoernooien gewonnen. In juni 2005 won ze samen met de Japanse Ai Sugiyama een WTA tour dubbeltoernooi in Birmingham, Engeland. Hetzelfde koppel werd tweede in de finale van het dubbelspel op de French Open. Hantuchová won in oktober 2004 in Duitsland haar zesde WTA-dubbeltitel met de Russische Anastasia Myskina.
Hantuchová en Sugiyama wonnen nog een dubbeltoernooi in maart 2006, dit keer in Doha, Qatar. Hantuchová ging in april 2006 definitief uit elkaar met haar coach Sears. Ze won haar achtste WTA-dubbeltoernooi in mei 2006 in Rome, Italië, opnieuw met Ai Sugiyama. Hantuchová won haar tweede WTA Tour titel in het enkelspel in maart 2007, door Svetlana Kuznetsova opnieuw te verslaan in Indian Wells. Vervolgens won ze haar derde titel in het enkelspel in oktober 2007, door in Linz in Oostenrijk de Zwitserse Patty Schnyder te verslaan. Hantuchová verloor in de halve finale van de Australian Open 2008 van de Servische Ana Ivanović. Ze verloor ook in de tweede ronde op Wimbledon in juni 2008. Sinds de halve finale is Hantuchová bij geen enkel Grand Slam-toernooi verder gekomen dan de vierde ronde.
Hantuchová speelde ook tennis voor Slowakije in een internationale tenniscompetitie genaamd de Fed Cup. Ze speelde 58 wedstrijden en won er 38. Ze hielp Slowakije de Fed Cup te winnen in 2002. In 2004 speelde ze voor Slowakije op de Olympische Spelen in Athene, Griekenland. Ze werd gesponsord door sportkledingfabrikant Nike en racketfabrikant Prince.
Op 6 juli 2017 kondigde Hantuchová aan dat ze ging stoppen met professioneel tennissen. Tijdens haar carrière won ze meer dan 10,4 miljoen dollar met tennissen. Zij is de eerste Slowaakse vrouw die zoveel geld heeft gewonnen met alleen tennistoernooien.
.svg.png){kind=small}
.svg.png){kind=small}
