Het verhaal speelt zich af op Pandora, een maan van een verre planeet, in het jaar 2154. De film opent met Jake die in een bar op Aarde in een gevecht verwikkeld raakt voordat hij naar Pandora gaat. Pandora is een fictieve aardachtige maan in een ver planetenstelsel.
Sommige mensen zijn van de Aarde naar Pandora gereisd omdat het een bron is van een zeer waardevol mineraal dat unobtanium heet. De grootste vindplaats van dit mineraal bevindt zich onder een grote boom die de lokale Na'vi de naam "Hometree" (kelutral in de taal van de Na'vi) hebben gegeven. De boom is erg belangrijk voor de Na'vi. Parker Selfridge (gespeeld door Giovanni Ribisi) is de militaire leider van de mijnbouwoperatie. Hij gebruikt mariniers voor de veiligheid. De mariniers moeten de Na'vi mensen verplaatsen voordat ze kunnen beginnen met het delven van het unobtanium. Ze hebben dit al vele malen geprobeerd. Ze hebben de Na'vi kleding, onderwijs en dergelijke aangeboden, maar niets heeft gewerkt. Hun volgende plan is om de plaats gewoon op te blazen.
Pandora wordt bewoond door de Na'vi. Het zijn blauwhuidige mensachtigen met katachtige trekken. Fysiek zijn de Na'vi veel sterker en groter dan de mensen. Zij leven in harmonie met de natuur en aanbidden een moedergodin, Eywa genaamd. De menselijke wetenschappers op Pandora willen meer te weten komen over de cultuur van de Na'vi. Om dit te doen, hebben ze "avatars" gemaakt. Avatars zijn Na'vi lichamen gemodificeerd met menselijk DNA. Ze worden mentaal bestuurd door menselijke operators. Deze avatars worden gebruikt om te communiceren met het Na'vi volk, om te proberen vrede te stichten. Jake Sully (gespeeld door Sam Worthington) is een paraplegische marinier. Zijn broer was een wetenschapper die opgeleid werd om een avatar operator te worden. Na de dood van zijn broer, vervangt Jake hem om de avatar te besturen. Jake krijgt de missie om relaties aan te knopen met de Na'vi. Zijn doel is om de Na'vi weg te krijgen van Hometree zodat de mensen daar naar unobtanium kunnen delven. Om dit te doen moet hij vrienden worden met de Na'vi zodat hij kan leren wat er nodig is om hen te doen verhuizen. Veel mensen, zoals Grace (gespeeld door Sigourney Weaver), een avatar specialist, dachten dat Jake niet genoeg ervaring en intelligentie had om nuttig te zijn. Op een missie in avatar-vorm, verdwaalt hij in de jungle.
Jake's avatar wordt gered door Neytiri (Zoe Saldana), een vrouwelijke Na'vi. Neytiri neemt Jake mee naar Hometree, waar haar clan, de Omaticaya, leven. Als sjamaan toont Neytiri's moeder interesse in Jake. Ze vraagt haar dochter om Jake over hun cultuur te leren. Samen beleven Jake en Neytiri vele avonturen in Pandora. Neytiri laat Jake de geest zien die elk levend wezen heeft. Jake wordt gerespecteerd als hij voor het eerst bij de Na'vi komt. Ze noemen hem een "hemel-dromer". Eens hij hun cultuur leert kennen, maakt hij indruk op hen en verdient hij hun respect. Hij wordt lid van de Omaticaya clan en wordt gezien als één van hen. In het begin mag Neytiri hem niet. Hun vriendschap ontstaat naarmate hij vaardiger en haar gelijke wordt. Ze paren onder de boom van Eywa. In het begin is Neytiri's vader er nogal boos over. Na verloop van tijd accepteert hij het.
De tijd verstrijkt en Jake heeft het Na'vi volk niet in beweging gekregen. Park Selfridge ziet dit. Hij vertelt Jake dat het te lang heeft geduurd en dat ze Hometree gaan bombarderen. Jake probeert de Na'vi mensen te waarschuwen. Het Na'vi volk vindt dat hij hen verraden heeft omdat hij wist dat dit ging gebeuren. De Na'vi proberen terug te vechten maar hun pijlen en bogen zijn nutteloos tegen de mariniers. De Hometree wordt gebombardeerd en duizenden Na'vi mensen komen om. Neytiri's vader is één van de doden. Jake en Grace hebben gefaald. Ze worden gevangen gezet door de mijnbouwmaatschappij omdat ze vochten met de Na'vi.
Met de hulp van een vrouwelijke marinepiloot genaamd Trudy (gespeeld door Michelle Rodriguez), ontsnappen ze in een helikopter. Ze gaan naar een nabijgelegen basis om in avatar-modus te veranderen. Dan gaan ze naar Hometree om de Na'vi te zien. Jake vertelt de Na'vi dat ze nog steeds moeten vechten. Hij sluit zich aan bij één van de Na'vi krijgers om hen te trainen. Al snel komen er meer Na'vi om hun land te verdedigen. De mariniers kiezen ervoor om de Na'vi gewoon te vernietigen in plaats van te proberen hen te verplaatsen. Veel mensen vinden dit niet juist. Ze denken dat het onmenselijk is. Naar deze mensen wordt niet geluisterd en de mariniers gaan de Na'vi aanvallen. Er ontstaat een zeer groot gevecht tussen de mariniers en de Na'vi. Wanneer het erop lijkt dat de mariniers gaan winnen, sluiten veel van de dieren van Pandora zich aan bij de strijd. Ze vechten samen met de Na'vi tegen de mariniers. Tegen het einde van de strijd, vecht Jake, in zijn avatar, tegen Parker Selfridge. Als hij bijna dood is, redt Neytiri hem. De Na'vi winnen uiteindelijk, maar velen sterven. Na de strijd worden de mariniers naar huis gestuurd, naar de planeet Aarde. Jake Sully wordt permanent veranderd in zijn avatar en wordt samen met Neytiri de leider van de Na'vi.
.svg.png){kind=small}
.svg.png){kind=small}
.svg.png){kind=small}
