Na het laat-Mesozoïcumbreuk van Gondwana bracht Zuid-Amerika het grootste deel van het Cainozoïcum door als eilandcontinent.
Door het "prachtige isolement" kon de fauna zich ontwikkelen tot vele vormen die nergens anders op aarde te vinden zijn en waarvan de meeste nu uitgestorven zijn.
Vroege zoogdieren
De endemische zoogdieren bestonden aanvankelijk uit metatherianen (waaronder buideldieren, xenarthanen, en een diverse groep Zuid-Amerikaanse hoefdieren.
Buideldieren lijken van Zuid-Amerika via Antarctica naar Australazië te zijn gereisd in het late Krijt of het vroege Tertiair.
Ratites (verwanten van Zuid-Amerikaanse tinamousseline) migreerden waarschijnlijk ongeveer in dezelfde tijd via deze route, in de richting van Zuid-Amerika naar Australië/Nieuw-Zeeland.
Andere taxa die zich mogelijk via dezelfde route hebben verspreid (zo niet door te vliegen of te raften) zijn papegaaien, chelidenschildpadden en (uitgestorven) meiolanieschildpadden.
Een levend Zuid-Amerikaans buideldier, de kleine Monito del Monte, is nauwer verwant aan Australische buideldieren dan aan andere Zuid-Amerikaanse buideldieren. Aangezien het het meest 'basale' (= primitieve) australidische buideldier is dat we kennen, is zijn groep waarschijnlijk geëvolueerd in Zuid-Amerika en heeft hij vervolgens Australië gekoloniseerd.
Een 61 mya oud vogelbekdierachtig monotrême fossiel uit Patagonië kan een Australische immigrant zijn.
Buideldieren in Zuid-Amerika waren onder andere didelphimorfen (opossums), spitsmuis opossums en verschillende andere kleine groepen.
Roofdieren
De borhyaeniden en de sabeltand Thylacosmilus werden ooit beschouwd als buideldieren. Het zijn sparassodont metatherianen, de zustergroep van de buideldieren. Sparassodonts waren de enige Zuid-Amerikaanse zoogdieren die zich specialiseerden als carnivoren. Hun relatieve inefficiëntie liet opportuniteiten voor niet-zoogdierroofdieren achter om prominenter dan normaal te zijn (vergelijkbaar met de situatie in Australië).
Sparassodonts deelden de ecologische niches voor grote roofdieren met angstaanjagende vluchtloze "terreurvogels" (phorusrhacids), waarvan de dichtstbijzijnde (levende) verwanten de seriemas zijn. Ook terrestrische ziphodont-krokodillen waren in ieder geval in het midden van het Mioceen aanwezig. Sommige van de Zuid-Amerikaanse aquatische krokodillen bereikten monsterlijke afmetingen, met lengtes tot 12 m.
Door de lucht boven laat-Mioceen Zuid-Amerika (6 Ma geleden) steeg de grootste vliegende vogel die bekend is, de teratorn Argentavis, met een spanwijdte van 6 m of meer, die wellicht gedeeltelijk op de restanten van Thylacosmilus kills heeft geleefd.
Latere herbivoren
Xenarthranen zijn een merkwaardige groep zoogdieren die al heel vroeg in hun geschiedenis morfologische aanpassingen voor gespecialiseerde diëten hebben ontwikkeld.
Naast de vandaag de dag nog bestaande soorten (gordeldieren, miereneters en boomluiaards) was er een grote diversiteit aan grotere soorten aanwezig, waaronder pampers, de ankylosaurusachtige glyptodonts, verschillende grondleiaards, waarvan sommige de grootte van olifanten bereikten (bijv. Megatherium), en zelfs semiaquatische luiaards.
De notoungulates en de litflets hadden vele vreemde vormen, enkele voorbeelden van convergerende evolutie.
Beide groepen begonnen zich te ontwikkelen in het Beneden-Paleoceen, mogelijk uit condylarthen, diversifieerden, daalden voor de grote overstap en gingen aan het eind van het Pleistoceen uitsterven. De pyrotheres en astrapotheres waren ook vreemd, maar waren minder divers en verdwenen eerder, ruim voor de uitwisseling.
De Noord-Amerikaanse fauna was een typisch noordelijk eutheria (aangevuld met Afrotherische probosciden).
